KRAS是癌症治疗中最具挑战性的靶点之一。尽管它的发现已有60多年的历史，但研究人员仍在努力抑制它的变异形式--这也为它赢得了"无法下药"的名声。然而，研究人员仍然在寻找其致命的弱点，因为KRAS突变引发的癌症既常见又致命。

现在，Sanford Burnham Prebys和PHusis Therapeutics的科学家已经证明，一种名为PHT-7.3的化合物可以缩小小鼠体内KRAS驱动的肿瘤。与直接靶向突变KRAS不同，这个潜在的候选药物的目标是蛋白质的犯罪伙伴：突变KRAS附着的细胞支架。这项研究发表在《Cancer Research》杂志上。

"研究人员已经成功地开发出针对EGFR和BRAF等其他已知能够促进癌症生长的突变的个性化疗法。然而，KRAS仍然难以靶向。"该论文的通讯作者，Sanford Burnham Prebys' NCI-designated癌症中心主任、PHusis Therapeutics的科学联合创始人和顾问Garth Powis说道。"我们的研究发现了一种很有前景的化合物，它有可能成为KRAS驱动型癌症急需的治疗手段，这对全世界数百万与这种致命癌症抗争的人来说是一个重要的进步。"

KRAS是一种调节细胞生长的蛋白质。如果它发生突变，就会卡在"永远开着"的构象中，导致不受控制的细胞生长，从而导致癌症。这种突变发生在大约25%的人类癌症中，包括90%以上的胰腺癌、35%至45%的结直肠癌和大约25%的肺癌。目前，KRAS突变阳性的肿瘤尚无有效的治疗方法。

"突变的KRAS一直在发射信号--类似于快速输入莫尔斯电码，而不是平静、间歇的按键，" Powis解释说。"这种失控的信号驱动着肿瘤的生长，这尤其危险，因为它压倒了本来可以治疗癌症的靶向疗法。"

在这项研究中，科学家们将重点放在KRAS突变体的共生体Cnksr1 (Ras 1激酶抑制因子的连接增强子)上。在证明抑制Cnksr1可以阻止肺癌和结肠癌细胞的生长后，研究人员进行了分子建模和结构修改，以识别PHT-7.3。这个小分子探针缩小了KRAS驱动的非小细胞肺癌小鼠模型体内的肿瘤。重要的是，该化合物不影响健康KRAS的功能，这表明潜在的副作用可能是有限的。

PHT-7.3目前正通过PHusis Therapeutics进行先导优化和临床前开发。