揭示关键癌症蛋白在基因组稳定性和肿瘤抑制过程中扮演的关键角色
近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自美国威斯达研究所的科学家们通过研究发现，DNA复制后，ARID1A肿瘤抑制蛋白能够帮助维持端粒的内聚和染色体的分离，相关研究结果表明，ARID1A突变的细胞或会经历与细胞生存不相容的基因组改变，这或许也能够解释ARID1A突变的癌症缺少基因组稳定性的特点。
ARID1A基因是人类癌症中最频繁突变的基因，其在卵巢透明细胞癌(ovarian clear cell carcinoma)中的突变率能够达到60%，这类癌症对化疗反应较差，ARID1A具有基本的抑癌功能，其突变有利于肿瘤的发生和进展。研究者Rugang Zhang说道，尽管ARID1A扮演着基因组完整性的“守护者”的角色，但携带高频率ARID1A突变的癌症类型通常与基因组不稳定性无关，而这可以通过基因拷贝数的变化来进行衡量。
研究者发现，ARID1A对于端粒的内聚性至关重要，因为其能够控制STAG1的表达，STAG1是黏连蛋白复合体的重要组分;实际上在体外，ARID1A功能的缺失会引发STAG1表达水平的下降，从而导致在细胞分裂期间端粒的缺陷以及染色体的改变。更重要的是，携带ARID1A功能失活的细胞形成细胞克隆的能力会下降，这能够作为衡量细胞分裂期间癌细胞生存率的一个指标，这就表明，ARID1A缺失时所法神更多染色体缺陷是与细胞生存不相容的。
研究者Zhang说道，我们鉴别出了一种特殊的选择过程，其能富集缺少基因组不稳定性的癌细胞，这就解释了在ARID1A突变的癌症中保持基因组稳定性的明显矛盾。有意思的是，ARID1A的失活与患者对细胞分裂靶向性化疗的不良反应有关，比如紫杉酚疗法，本文研究结果或能部分解释为何卵巢透明细胞癌患者对这类化疗反应较差。
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