迷你器官有助于研究肝癌基因的功能
来自Hubrecht研究所和Radboud大学的研究人员开发了一种人体模型，他们使用类器官或小器官来研究肝癌中突变的特定基因的功能。使用这种方法，他们发现BAP1（一种通常在肝癌中发生突变的基因）的突变会改变细胞的行为，这可能使它们更容易被侵入。他们的研究结果发表在5月23日的《Cell Stem Cell》杂志上。
有机体是可以在实验室中生长的微型器官，来自各种器官的非常小的组织。它们已经在癌症研究中使用了几年，主要是通过比较源自健康器官的类器官与源自肿瘤的器官。然而，该方法不适合于研究已知在癌症中突变的特定基因的功能和作用。为了更多地了解肿瘤形成，需要一种新的模型。
研究人员开发了一种新模型，其中使用CRISPR / Cas9对来自健康人肝脏的类器官进行遗传修饰，以研究肿瘤形成中遗传改变的功能。 “研究这种突变在肿瘤形成中的作用在肝癌中尤为重要，”研究人员Benedetta Artegiani说，“因为它是一种非常异质的癌症：不同基因中的各种突变都存在于不同的基因中。”到目前为止，许多这些基因在肿瘤发展中的功能仍然未知。因此，新开发的模型是解决肝癌形成中特定基因功能的有价值工具。
利用该模型揭示了BAP1的功能，BAP1是一种在大约15-20%的肝癌患者中发生突变的基因，其中迄今为止肝脏肿瘤发展中的特定作用尚不清楚。研究人员发现，与健康的类器官相比，BAP1突变的类器官具有非常不同的特征：它们变成了固体块，它们生长得更快，更容易运动并与其他类器官融合。这些观察结果类似于更具侵袭性的恶性肿瘤的特征。此外，通过向类器官添加正常BAP1，可以逆转器官形态和行为的这些变化。此外，研究人员还研究了在肝癌中经常发生突变的四种基因突变的类器官，以及添加了BAP1突变的类器官。他们发现，虽然四种常见肝癌基因突变的类器官在移植到小鼠时只形成良性腺瘤，但BAP1也发生突变的类器官形成了恶性肿瘤 - 即所谓的胆管癌。
通过结合不同的方法 - 显微镜，延时成像和“多组学”(基于RNA，DNA和蛋白质)技术，研究人员深入研究了BAP1突变可以影响肿瘤发展的机制。他们发现突变BAP1会改变哪些基因在类器官中有活性，并且这些基因活性的变化可以逆转。 “这些变化可能取决于BAP1突变的细胞类型，”Artegiani说，“这可以解释为什么先前描述的BAP1功能在不同类型的细胞之间存在差异。这强调了在相关模型中研究基因功能的重要性，来自器官和感兴趣的有机体。“
研究人员表明，BAP1的突变对于从良性肝肿瘤转变为恶性肝肿瘤非常重要。此外，他们表明他们的模型可以用于通过突变单个基因来模拟肝脏肿瘤。由于该模型使用CRISPR / Cas9操纵健康的人类器官相对简单，因此它可用于研究肝癌中许多具有未知功能的基因的功能，无论是单独的还是一起的，以研究不同突变的组合效应。这将为肝肿瘤的发展提供更多的见解。
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