尽管科学家们已开发出靶向EGFR突变蛋白并激活肿瘤自毁机制的特制药物，但是它们的疗效很少会持续下去。即使在接受连续三代日益强效的特异性地靶向这种突变蛋白的精准药物治疗后，结果总是相同的：在长达18个月的病情缓解后，癌症复发了。当癌症复发时，它具有耐药性，而且比之前更具侵袭性。

        精准医疗的前景是它允许医生使用针对患者所患的独特癌症形式的药物来治疗这些患者。尽管人们大肆宣传，但是精准医疗往往无法发挥它的潜力。这是一个不幸的临床现实，需要人们加以解决。精确医疗的前景与它的实际疗效存在缺口的原因在于肿瘤是非常狡猾的。即使在最初屈服于靶向药物治疗的攻击之后，它们也能够重建它们的内部分子通路并制定出新的策略来促进它们自己的存活。尽管科学家们已发现这些靶向药物在肿瘤产生耐药性后继续抑制EGFR的活性，但是这种分子通路重建意味着肿瘤的持续存活不再依赖于这种突变蛋白。

        在一项新的研究中，为了鉴定出这种癌症耐药性产生的驱动因子，美国加州大学旧金山分校生物工程与治疗科学副教授Sourav Bandyopadhyay博士及其团队采用了多种发生EGFR突变的癌细胞系，并利用第三代靶向EGFR突变蛋白的药物奥希替尼(osimertinib)或罗西替尼(rociletinib)处理这些癌细胞系，其中奥希替尼被美国食品药品管理局(FDA)批准用来治疗EGFR发生突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。尽管这些癌细胞系在接受药物处理后似乎都死掉了，但是仅在6周后，它们对这两种药物都产生耐药性。

        在这些癌细胞不再对这两种EGFR靶向药物作出反应后，这些研究人员测试了另外94种药物以便观察是否有药物能够逆转这种获得性耐药。他们发现，当与奥希替尼或罗西替尼联合使用时，一种靶向极光激酶A(Aurora Kinase A, AURKA)的药物会一劳永逸地杀死这些癌细胞。当将来自肺癌患者的耐药肿瘤移植到活的小鼠中时，他们观察到类似的结果。虽然当单独用EGFR靶向药物治疗小鼠时肿瘤继续生长，但是一种同时靶向EGFR和AURKA的双管齐下方法导致这些肿瘤缩小，与此同时没有观察到小鼠存在毒副反应。

        科学家们在此之前从未观察到AURKA与癌症耐药性存在关联，因此这是癌症产生耐药性的一种全新通路。相关研究结果于2018年11月26日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer”。

        这些研究人员进一步发现AURKA本身并不能促进肿瘤生长。这就是为什么仅靶向AURKA的治疗方案未能阻止癌症进展。AURKA给恶性肿瘤提供一种逃避死亡的方法。

        奥希替尼和罗西替尼通过关闭EGFR突变蛋白起作用。这不仅会减缓癌症的生长速度，还会触发它的自毁机制，从而导致肿瘤消退和死亡。这就是说，直到肿瘤重建内部分子通路和激活AURKA，它们才能逃避死亡。

        AURKA是癌症的逃生舱。AURKA独立于EGFR，这意味着不论EGFR告诉细胞的自杀通路做什么，AURKA都会让这些自杀通路沉默，从而确保癌症持续存活。通过同时靶向EGFR突变蛋白和AURKA，这些研究人员封闭了癌症的逃生舱，从而有效地锁定了癌症的命运。

        这些研究人员不仅发现了一种靶向耐药性肿瘤的新方法，他们还发现一种生物标志物可让临床医生区分他们正在治疗的肺癌是否对靶向EGFR和AURKA的联合疗法是敏感的。

        这些研究人员在从多名患者体内获取的晚期耐药性肺癌活组织中发现一种名为TPX2的蛋白的水平增加了。他们认为作为一种已知激活AURKA的蛋白，TPX2可能有助于临床医生确定患者体内的肿瘤何时会被这种联合靶向疗法杀死。

        Bandyopadhyay说，下一步是努力让这种双管齐下的方法和TPX2生物标志物被批准用于临床试验之中。