此次批准，是基于关键性III期临床研究CELESTIAL的数据。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在全球19个国家100多个中心开展，旨在招募760例既往接受过sorafenib治疗，可能已经接受过2种针对肝癌的系统性癌症疗法，且有足够肝功能的晚期HCC患者。研究中，患者以2:1的比例进行随机分配，接受每日一次60mg剂量cabozantinib或安慰剂，并根据疾病病因(丙肝、乙肝或其他)、地理区域(亚洲与其他区域)、肝外扩散和/或大血管浸润(是或否)进行分层。在双盲治疗期，各治疗组不允许交叉。主要终点是总生存期(OS)，次要终点包括客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)，探索性终点包括患者报告结果、生物标志物和安全性。

2017年10月，独立数据监测委员会在进行第二次已计划的中期分析审查后，因疗效显著建议停止研究：数据显示，用于二线治疗晚期HCC时，与安慰剂组相比，Cabometyx治疗组OS表现出统计学显著和临床意义的的改善(中位OS：10.2个月 vs 8.0个月，HR=0.76，95%CI:0.63-0.92，p=0.0049)，中位PFS增加一倍以上(5.2个月 vs 1.9个月，HR=0.44，95%CI:0.36-0.52，P<0.0001)。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价的ORR方面，Cabometyx治疗组为4%，安慰剂组为0.4%(p=0.0086)。此外，Cabometyx治疗组疾病控制(部分缓解或病情稳定)率为64%，安慰剂组为33%。

该研究中，不良事件与Cabometyx已知的安全概况一致。与安慰剂组相比，Cabometyx治疗组最常见的3级或4级不良事件为掌跖感觉丧失性红斑(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%)、天冬氨酸转氨酶升高(12% vs 7%)、疲劳(10% vs 4%)和腹泻(10% vs 2%)。Cabometyx治疗组6例患者(肝功能衰竭、食道口瘘、门静脉血栓形成、上消化道出血、肺栓塞和肝肾综合征)和安慰剂组1例患者(肝功能衰竭)出现与治疗相关的5级不良事件。Cabometyx治疗组16%的患者和安慰剂组3%的患者因治疗相关不良事件而停止治疗。

Exelixis公司总裁兼首席执行官Michael M. Morrissey博士表示，“Cabometyx新适应症的获批，对于侵袭性肝癌患者群体而言是一个重要的治疗进步。这也是我们继续探索Cabometyx用于除肾细胞癌以外难治性癌症患者治疗受益方面实现的一个重要里程碑。”

CELESTIAL研究的首席研究员、纽约斯隆凯特林纪念癌症中心医学博士Ghassan K. Abou-Alfa表示，“这种类型的晚期HCC患者鲜有治疗选择，特别是当其疾病在索拉非尼治疗后发生进展时，医生们非常渴望为这些患者提供新选择。而CELESTIAL研究结果表明，Cabometyx能够提供显著的生存受益，该药将为这类患者提供一种重要的新选择。”

基于CELESTIAL研究结果，Exelixis公司的合作伙伴Ipsen在2018年11月15日收到了欧盟委员会的批准，将Cabometyx片剂作为一种单药疗法，用于既往已接受过索拉非尼治疗的HCC成人患者。

2018年12月，Exelixis与Ipsen宣布启动COSMIC-312研究，这是一项关键性III期研究，正在评估Cabometyx与罗氏PD-L1肿瘤免疫Tecentriq (atezolizumab)组合疗法、Cabometyx单药疗法相对于索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。

Cabometyx的活性药物成分为cabozantinib，通过靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。在美国，Cabometyx于2016年4月获批用于既往接受血管内皮生长因子(VEGF)靶向疗法治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC)患者，并于2017年12月再获批准，用于晚期RCC的一线治疗。

肝癌是全球癌症死亡的首要原因，每年死亡70多万例，发生80多万新发病例。在美国，自1980年以来，肝癌发病率增加了2倍多。HCC是最常见的肝癌类型，据估计约占美国2019年4.2万新发病例的四分之一，是美国癌症相关死亡上升最快的原因。如果不治疗，晚期HCC患者通常存活不超过6个月。(新浪医药编译/newborn)

文章参考来源：Exelixis Announces U.S. FDA Approval of CABOMETYX? (cabozantinib) Tablets for Previously Treated Hepatocellular Carcinoma