靶向治疗为驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来福音，但临床实践中大部分患者不具有驱动基因突变。对于这部分患者，临床医生更应该关注，从诊断到治疗策略制定都应该全面而精准。肿瘤资讯采访了来自南京军区南京总医院的宋勇教授、西安交通大学第一附属医院的姚煜教授、郑州大学第一附属医院的李醒亚教授，带领大家破解驱动基因阴性患者治疗谜题。

驱动基因阴性晚期NSCLC，临床实践中如何全程布局治疗?

宋勇教授：临床实践中，每位患者都存在个体化的差异，即使具有相同的病理类型及分子分型的患者，仍然存在差别。治疗的全程管理，对患者的生存和生活质量非常重要。全程管理基于以下几个原则：

1.检测优先。驱动基因阳性的晚期NSCLC患者检测的意义很大，但对于阴性的患者仍然要检测。因为1)个体化化疗目前仍处在探索阶段;2)目前已经进入免疫治疗时代，对于驱动基因阴性的患者免疫治疗至关重要，患者筛选更为重要，应该对驱动基因阴性的患者进行PD-L1、TMB检测，判断患者一线是否适合免疫单药治疗或其他治疗。

2.疗效优先。即将疗效好、安全的、对生存贡献大的药物放在前线使用。例如制定肺腺癌化疗方案时，优先选择含培美曲塞的方案。

3.联合增效。目前很多临床研究表明化疗联合免疫或联合抗血管不仅可以提高疗效，改善生存，还可以扩大适用人群。比如化疗联合免疫可以提高免疫治疗单药疗效弱的患者的疗效。

姚煜教授：在临床实践中会面临很多临床试验之外的非标准人群，例如老年人，老年患者化疗耐受性差，如果PD-L1高表达就可以优先考虑免疫治疗。而刚上市的安罗替尼目前虽然是用于三线治疗，但在临床实践中很多没有驱动基因又无法接受其他治疗的患者，也可以使用。联合治疗时代如何把多种手段进行综合考虑，为患者制定最佳治疗方案，考验着医生，需要我们具有更多的知识、理念和策略。

免疫治疗单药已经获批用于中国经治晚期NSCLC，如何看待疗效预测标志物?

姚煜教授：Opdivo、Keytruda在中国上市，让患者有了更多的治疗选择。2018年AACR和ASCO会议上的KEYNOTE-189、KEYNOTE-042、IMpower-131和KEYNOTE-407研究都是针对不同的病理类型患者免疫治疗的研究。腺癌中对于PD-L1高表达的患者，III期KEYNOTE-042研究的结果延续了早期KEYNOTE-024II期研究的数据，PD-L1有表达的患者可以使用帕博利珠单抗，但真正获益的还是PD-L1高表达(≥50%)的人群。此外KEYNOTE-042虽然是阳性结果，但也备受质疑，因为患者后续没有交叉，而CheckMate-026研究对患者可以交叉，但同样的研究设计却得到了阴性结果。因此，标志物的选择非常重要。鳞癌中KEYNOTE-407研究PFS、OS均有获益的;而Impower-131只有PFS获益，OS没有显着获益。KEYNOTE-189研究则是对于腺癌患者化疗与免疫免疫联合的研究。

临床实践中70%的患者PD-L1是低表达的，在免疫治疗的时代如何选择标志物?CheckMate-227研究中除了PD-L1的表达，TMB也是选择之一，双免疫联合治疗与化疗相比PFS提高了3倍，预示着双免联合或者化疗联合免疫对患者的生存有益。另外除了正性标志物，负性的标志物也很重要，一些标志物可以提示患者免疫治疗后会出现快速进展，预后较差。

关于检测，存在很多问题。是检测原发灶还是转移灶?是选择新鲜标本还是石蜡包埋标本?对于 PD-L1的判定标准如何界定?目前检测所使用的单克隆抗体尚未通过CFDA认证。TMB的cutoff值目前界定为10，但组织标本难以获得时常采用血液标本检测，血液标本检测是否可以采用同一cutoff值?目前检测平台很多，检测是否规范，结果是否可靠?病理科医生与临床医生应该联合在一起，制定检测标准的共识或国家标准，将检测流程和结果判读规范化，让更多的患者通过检测把高昂的花费转化成生存获益。

BEYOND研究和ALTER0303研究奠定抗血管生成治疗在晚期NSCLC中的临床地位

李醒亚教授：抗血管生成靶向研究，BEYOND是一线应用，ALTER0303是三线应用，随着后续研究的深入，小分子的靶向药如安罗替尼联合其他治疗前线使用不无可能。抗血管联合免疫在其他瘤种显示出疗效，我们参与了一项小细胞肺癌二线的PD1抗体+小分子抗血管生成药的研究，初步结果很好。抗血管生成除用于晚期，在新辅助治疗也显示出很好的效果，不排除进一步的拓展应用。此外，对于脑水肿、上腔静脉综合症等，口服的小分子抗血管生成药物具有治疗水肿的作用，对于脊髓压迫等急症能够快速缓解压迫。对于抗血管联合靶向，今年ASCO报道了一代EGFR-TKI+安维汀的结果。我国也在进行小分子抗血管联合靶向的研究，初步结果比较好，临床应用很有前景。

姚煜教授：抗血管生成在抗肿瘤的征途中作用很大，对于驱动基因阴性的患者，化疗+抗血管生成PFS，OS均有获益。免疫治疗中Impower-150研究显示四药联合对驱动基因阳性患者的阳性数据，抗血管生成的加入改善了免疫疗效较弱的这部分患者的结果，扩大了免疫治疗的应用人群。对于国产小分子抗血管生成药物安罗替尼，如果联合免疫是否也可以改善免疫治疗效果不好的患者的数据，希望开展更多的临床研究。

ALTER0303研究探索性分析带来安罗替尼应用新启示

宋勇教授： ALTER0303研究成为晚期NSCLC三线治疗新标准，结果表明在晚期NSCLC三线治疗中，安罗替尼组对比安慰剂组PFS和OS均显着获益。今年CSCO年会上公布的探索性分析的结果，加深了我们对该研究的认识，有助于推进临床实践。分析结果表明1.腺癌患者PFS获益相对更明显，鳞癌在OS方面也有获益趋势但由于样本量较小，没有达到统计学差异。2.老年患者用药安全有效，70岁以上的患者获益也是非常显着的。3.驱动基因阳性突变患者靶向治疗进展后使用安罗替尼可以获益。提示对于驱动基因阳性的患者，一线、二线、三线，乃至三线以后的治疗对患者的总生存至关重要。4.前线无论使用何种药物，安罗替尼组患者均可获益。这符合抗血管治疗的普遍机制，主要是抑制新生血管的形成和血管正常化，与治疗药物的关联性并不密切。总之，探索性分析结果提示安罗替尼可以作为晚期NSCLC三线治疗的新选择。

姚煜教授：在真实世界中，无论EGFR是否突变，前线治疗方案如何，无论几线使用，安罗替尼都可以对患者显示出疗效。一位EGFR阳性突变患者使用吉非替尼3年疾病进展，使用奥西替尼治疗后再次进展，由于这位患者是高敏体质，用药一直非常谨慎，但给予安罗替尼治疗1周，患者右侧颈部一拳大小的肿瘤开始缩小，1个月以后肿瘤完全变平，影像学表现出抗血管生成典型的变化-空洞形成。小分子安罗替尼药的良好效果取决于药物本身的多靶点及其IC50浓度。安罗替尼是我国自主研发，也获批了三线适应症，希望可以再进一步，前线使用进入到二线、联合化疗或维持治疗等，相信小分子安罗替尼在未来可以走得更远。

李醒亚教授：亚组分析结果锦上添花，对于前线使用过TKI、老年患者、脑转移患者，安罗替尼均显示较好疗效。但也反应出，安罗替尼目前没有找到敏感人群。分子水平，组织、血液检测对于抗血管生成目前没有很好的预测标志物。临床方面，其他药物相关研究提示用药后出现高血压、手足综合症的等不良反应的患者预后更好，此项研究没有涉及这一方面，随着以后临床研究的深入，大家可以关注疗效和不良反应方面的相关性，让我们在治疗方面更有选择性。