肝癌是全球癌症死亡的第二大原因。两种形式的原发性肝癌覆盖了大多数肝癌病例：大约10%～20%的患者在肝脏内产生胆管癌，即肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocellular carcinoma, ICC)，大约80%～90%的肝癌病例是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。特别是近年来，患有高侵袭性ICC的患者数量明显增加，尽管这两种类型的肝癌在风险因素方面存在着重叠。

        在一项新的研究中，来自德国、美国、法国、瑞士和奥地利的研究人员完美地证实垂死的肝细胞周围的细胞环境决定着肿瘤细胞所采取的路径。相关研究结果于2018年9月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer”。论文通信作者为德国图宾根大学医院的Lars Zender教授。论文第一作者为图宾根大学医院的Marco Seehawer和Florian Heinzmann。

        虽然早期检测和治疗方面的进展导致许多其他类型癌症的死亡率降低，但是肝癌患者的死亡率却急剧上升。特别是在西方国家越来越常见的脂肪肝如今导致许多患者具有慢性预损伤的肝脏(chronically pre-damaged liver)，这是肝癌的一种风险因素。引人注目的是，具有相同易感性或肝脏损伤风险因素的患者患上ICC或HCC。

        这两种肝癌具有不同的行为，因此也应不同地加以治疗。

        癌细胞的微环境，特别是在这种环境中发生的特殊形式的细胞死亡，经证实对这两种肝癌中哪种类型的肝癌产生是决定性的。这些研究人员发现癌细胞的前体细胞，如果在它们的环境中细胞死亡是由细胞凋亡(apoptosis)---即经典的细胞死亡---导致的，就会产生HCC。癌前细胞(precancerous cell)，如果在它们的环境中，细胞死亡是由坏死性凋亡(necroptosis)导致的，就会导致ICC。在坏死性凋亡中，细胞膜会溶解，而且细胞内含物导致癌细胞环境中的炎症产生，而在经典的程序性细胞死亡(即细胞凋亡)中，形成的小囊泡会被免疫系统清除。

        这些研究结果能够在小鼠模型和人体组织样品中得到验证。美国国家癌症研究员癌症研究中心人类致癌实验室癌症研究员Xin Wei Wang提供了重要的人体分析数据，而法国巴斯德研究所的杰出表观遗传学家Oliver Bischof揭开了这种细胞环境如何影响癌细胞中的基因调控。

        这些发现对临床实践意味着什么?Zender说，“未来的研究将不得不探究这种细胞微环境是否不仅会影响哪种肿瘤产生，而且还会影响对它们的治疗。”在利用化学栓塞(chemoembolization)治疗HCC时，已观察到原始肝癌的一部分能够变成胆管癌。这可能是这种癌症不再对这种原始的疗法作出反应的原因。Zender说，“我们可能在研究肝癌的治疗抵抗性机制。我们希望这些研究结果将为未来的新治疗方案提供信息。”(生物谷 Bioon.com)

        参考资料：

        Marco Seehawer, Florian Heinzmann, Luana D’Artista et al. Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer. Nature, Published Online: 12 September 2018, doi:10.1038/s41586-018-0519-y.

        Eli Pikarsky. Neighbourhood deaths cause a switch in cancer subtype. Nature, Published Online: 12 September 2018, doi:10.1038/d41586-018-06217-3.