数据显示，全球每年新增和死亡的肝癌病例50%以上都发生在中国，我国已是世界上原发性肝癌发生率和手术切除率最高的国家。原发性肝癌以肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)为主，不同的是，HCC尚有新药新疗法现世，面对ICC我们却始终束手无策。近日，蒂宾根大学医院和德国癌症联盟(DKTK)的Lars Zender教授领导的研究小组发现早期肿瘤微环境决定了原发性肝癌的发展方向!最终是HCC还是ICC取决于癌症干细胞的凋亡途径!也就是说，若能优化癌症干细胞微环境，就可使ICC演变为HCC，提高肝癌治疗效率!

肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的复杂环境，其细胞成分和非细胞成分共同为肿瘤生长起到支撑的作用。肿瘤微环境中存在着两种细胞凋亡途径。一种即为传统意义上的自然凋亡，即程序性死亡，这是一种受基因调控的自主死亡方式，可抑制机体的抗肿瘤免疫反应。

另一种为细胞坏死性凋亡，其具有典型的坏死样形态，会引起显着的炎症反应，表现为大量的炎症细胞浸润和激活。研究人员指出，正是这两种不同的细胞凋亡途径，决定了肝癌最终的发展方向!

这似乎与我们的固有认知不大相符?肝脏中主要有两大类细胞，即肝细胞和肝内胆管细胞，我们一直认为，原发性肝癌若源自前者就是HCC，若由后者演变而来则为ICC，至于HCC和ICC并存的病人(即HCC—ICC混合型)癌症干细胞来源不明的问题我们正努力解决。

这项研究是在告诉我们，HCC还是ICC跟起源细胞的类型没有关系?而是由癌症干细胞的“死法”决定的?

这并非空穴来风。研究人员通过研究小鼠模型的肝癌谱系，发现若癌症干细胞以坏死性凋亡为主，则癌症干细胞向胆管生长，发展为ICC;若癌症干细胞以自然凋亡为主，癌症干细胞则发展为HCC。

最重要的是，这些转化方向与癌症干细胞起源无关!与癌症干细胞基因组也无关!同时，他们还对小鼠进行了HCC和ICC的表观基因组和转录组分析，结果显示不同凋亡途径形成的微环境对Tbx3和Prdm5这两种表观遗传学调节因子有极大的影响，而这两个因子正是决定肝癌分类的真正黑手!

凋亡途径决定肝癌发展方向

这两种细胞凋亡方式是如何决定肝癌症干细胞的发展方向的呢?在肿瘤微环境中，自然凋亡的细胞一方面可直接释放抗炎性介质或间接诱导邻近细胞抗炎症反应，抑制机体抗肿瘤免疫反应，另一方面可通过释放一系列细胞因子，加强巨噬细胞对凋亡细胞快速清除作用，促进免疫耐受的形成。

也就是说，自然凋亡为癌症干细胞提供了一个相对平和、稳定的肿瘤微环境，这个环境有利于癌症干细胞中Tbx3的大量表达，Prdm5抑制，从而使癌症干细胞分化成了HCC。同理，坏死性凋亡引起的炎症反应肆虐、坏死因子遍布的肿瘤微环境让癌症干细胞的Prdm5过表达，Tbx3抑制，癌症干细胞自然分化为ICC了。

HCC和ICC由Tbx3和Prdm5的表达决定

研究人员提出，或许可以通过改变肿瘤微环境，使癌细胞的“死法”由坏死性凋亡转为自然凋亡，那就有希望让ICC转化为HCC。当然，目前HCC的治疗也不容乐观，但总归是有相应的治疗，也不像ICC那么折腾人，还有新药物新疗法问世或在研，不论如何，这项研究为延长ICC患者生存时间提供了一种新思路，而ICC患者最缺的，就是时间，所以，我们期待能有更多好消息。

原始出处：Seehawer M, Heinzmann F, D'Artista L, et al.Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer. Nature. 2018 Sep 12.