中心点：

DNA糖基化酶MBD4具有抵抗5-甲基胞嘧啶(5mC)去氨基化损伤的作用。

生殖细胞MBD4缺陷可刺激克隆性造血，并通过DNMT3A反复突变促进白血病的发生。

摘要：

5-甲基胞嘧啶(5mC)自发脱氨基作用在人类基因组修饰中发挥重要作用，这类甲基化损伤仍是随着年龄增长而积累的体细胞突变的主要来源。在不同的组织中，5mC脱甲基作用对癌症风险有什么样的影响，目前尚未明确。

Mathijs A. Sanders等人对三例早期急性髓系白血病(AML)患者进行基因组图谱分析发现生殖细胞的MBD4丢失可引发5mC依赖性高频突变。MBD4缺陷型AMLs的突变负荷较一般的AML高出33倍，其中95%以上为C>T突变。

此外，研究人员还在MBD4基因上存在获得性等位基因突变的散发癌症患者和Mbd4敲除的小鼠上均观察到上述独特的特征。生殖细胞病例的连续取样显示，携带DNMT3A(克隆性造血和AML的关键基因)致病性突变的血细胞祖细胞重复扩增。

总而言之，本研究揭示了修饰5mC突变效应的遗传和表观遗传因素。在血细胞中，其将甲基化损伤与克隆性造血驱动联系起来，揭示了白血病的致病途径。生殖细胞MBD4缺陷可增加癌症易感性以及AML的患病风险。

原始出处：

Mathijs A. Sanders， et al.MBD4 guards against methylation damage and germline deficiency predisposes to clonal hematopoiesis and early-onset AML.Blood 2018 ：blood-2018-05-852566; doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-05-852566