病例简介

　　病史及相关检查

　　病史

　　女性，69岁。4年前因左颈部包块伴声嘶在当地某三甲医院手术，因癌肿包裹左侧颈鞘并伸入上纵隔，未能完全切除肿瘤；2年前因肿瘤长大再次行减瘤手术；两次术后病理检查均为甲状腺乳头状癌（PTC）；术后未进行其他治疗。近1年来，颈部包块进行性长大并出现呼吸困难，半年前出现吞咽困难，进行性加重。于2009年7月入院。

　　体格检查

　　颈前见巨大隆起包块及低位领状切口痕约18 cm。扪及约9 cm×8 cm×6 cm质硬、固定的不规则肿块（图1）。包块向下伸入纵隔，不能扪及下极，气管明显右移。左颈扪及数枚1~2 cm质硬淋巴结，活动度尚可。

　　辅助检查

　　CT示颈部实性包块，最大径约12 cm，边界不清，推压气管右移，气管明显狭窄，包块累及椎前筋膜，与食道壁分界不清，甲状腺区域未见正常甲状腺组织（图2）。包块向下延续至主动脉弓平面以下（图2）。图像三维重建后示左侧颈内静脉及无名静脉被肿瘤破坏。双肺多发小结节，高度怀疑肺转移。

　　喉镜示左侧声带麻痹；纤维支气管镜示气管颈段变窄，黏膜光滑，无新生物；纤维胃镜检查示食道上段外压性狭窄，黏膜光滑，未见新生物，镜头通过较困难。

　　甲状腺功能检查示促甲状腺激素（TSH）增高（6.5 mU/L）。

　　在超声引导下行多点细针抽吸活检（FNAB），结合免疫组化检查诊断为PTC，未查见未分化癌。

　　诊断

　　PTC术后残留进展生长，压迫（浸润）气管及食道，不能完全排除部分去分化为未分化癌；左侧声带麻痹伴肺转移？亚临床甲减。

　　治疗

　　术前用重组人P53腺病毒（rAd-P53）行瘤内多点分层注射，每3天注射一次，总共10次，在注射第3次时开始行肿瘤局部适形调强放疗，总剂量64 Gy（图3）。放疗结束后1个月复查CT发现肿瘤缩小，边界变得较清晰，血供明显减少，有囊性变（图4）。

　　经颈-胸骨剖开联合入路行残余甲状腺全切除＋双侧颈淋巴结清扫＋上纵隔淋巴结清扫术（图5）。手术完全切除肉眼可见肿瘤及淋巴结，同时切除部分食道壁、左侧受累的胸锁乳突肌、颈前带状肌、颈内静脉、迷走神经及无名静脉。完好保留右侧喉返神经，原位保留右侧上位甲状旁腺及其血供。

　　手术困难但较顺利。术后2周出院。

　　随访

　　术后无声嘶加重及呼吸、吞咽困难，甲状旁腺激素（PTH）及血清钙水平正常。术后行2次碘131（131I）治疗及TSH 抑制治疗。随访至今无肿瘤复发（图6），肺部结节未长大。生活完全自理。

　　治疗思路

　　术前评估

　　不利因素

　　1.该患者已接受两次手术，不仅局部浸润严重，累及颈鞘及上纵隔，而且手术会加重术区粘连，游离更加困难。

　　2.左侧喉返神经已经瘫痪，手术要力保右侧喉返神经，否则术后可能终生气管造瘘或声带部分切除，生活质量极差。

　　3.肿瘤广泛浸润，难以辨认及保护甲状旁腺，术后永久性甲状旁腺功能低下的可能性较大，若发生，患者生活质量大大降低。

　　有利因素

　　1.尽管肿瘤广泛浸润，但病史中没有肿瘤在短期内迅速长大的现象，FNAB也未发现低或未分化癌，同时没有合并预后更差的疾病。

　　2.患者一般情况可耐受手术；气管及食道壁受压，但肿瘤未浸润至管腔；有一定的经济承受能力，可完成治疗；充分理解手术风险，有迫切治疗的愿望及良好的依从性。

　　3.治疗团队有着丰富的治疗局部晚期甲状腺癌的经验。

　　第1次讨论:如何缩小肿瘤？

　　术前第一次多学科讨论一致认为，直接手术十分困难，能完全切除肿瘤的可能性很小，且手术风险巨大。能否在术前采取一些措施使肿瘤缩小，将其变为可手术的呢？术前CT血管成像（CTA）及三维重建并没有发现供应肿瘤的主要血管，栓塞治疗效果可能不佳。且PTC对放化疗均不敏感。

　　众所周知，约60%的肿瘤都有抑癌基因p53的突变，在晚期甲状腺癌的突变率可达60%~80%，该基因在分化型甲状腺癌去分化过程中发挥了重要的作用。rAd-P53作为全世界唯一被批准临床使用的基因药物，也是我国具有独立自主知识产权的生物制药。该药物是将野生型基因插入缺陷型腺病毒构建而成，旨在借助嵌入有野生型p53基因的缺陷型腺病毒特异性感染肿瘤细胞，并表达具有正常生物学活性的p53蛋白，通过p53相关信号通路途径，促进肿瘤细胞凋亡、抑制细胞周期和肿瘤血管的生长、增加肿瘤细胞对放化疗的敏感性等。

　　适形调强放疗技术是迄今最先进的放疗技术，通过计算机反复修正靶区的放射剂量，可最大限度提高肿瘤的照射剂量，也最大限度地减少了周围正常组织的照射体积和剂量。

　　目前，采用rAd-P53结合放化疗治疗其他晚期肿瘤已有不少尝试，并取得较好的效果，但尚无应用于PTC的报道。

　　最后，经讨论决定，先采用rAd-P53增敏后结合适形调强放疗，待肿瘤缩小后再手术，该方案也获得了患者及家属的同意。

　　第2次讨论：如何手术切除肿瘤？

　　放疗结束后1个月，第二次多学科讨论决定经颈-胸骨剖开联合切口入路。手术在探查颈部病变后即剖开胸骨，从疏松处游离肿瘤，结扎左侧无名静脉。游离并预控制头臂干，以便术中大出血时控制出血。于纵隔内从气管前筋膜下剖开肿瘤，轻易显露气管。从气管右侧成功解剖喉返神经并原位保留上位甲状旁腺。从头臂干向上剖开肿瘤，成功解剖并保留左侧颈总动脉，由于左侧颈内静脉及迷走神经均被浸润，故均切除。食道受侵约4 cm，但宽度<1 cm，未累及黏膜，完全切除肿瘤后行局部修补，肉眼可见肿瘤完全切除。

　　从本病例疗效来看， P53的增敏作用及适形调强放疗两大新技术的联合应用为手术创造了条件，是手术成功的关键；术中从上纵隔入路，成功解剖出气管、左侧颈总动脉、右侧喉返神经，保留右上甲状旁腺，是术后高生活质量的保障；术后进行了规范的TSH抑制治疗及131I治疗和随访，才使该PTC患者获得高质量的术后生存。

　　局部晚期分化型甲状腺癌外科治疗策略

　　PTC由于分化程度高，进展慢，20年生存率可达90％，手术治疗可使绝大多数患者获益。

　　分化型甲状腺癌（DTC）包括PTC和甲状腺滤泡状癌（FTC），两者特性相似，治疗方法也基本相同，本文结合该PTC病例对晚期DTC的治疗策略进行讨论。

　　PTC对放化疗不敏感，对131I治疗有效；手术治疗对患者预后举足轻重，从某种程度上讲，只要没有手术禁忌证，手术治疗可使绝大多数患者（包括有远处转移者）获益。因此，不应轻易放弃手术机会，即使肿瘤累及颈部重要器官，不能完全切除肿瘤，只要能切除绝大多数肿瘤组织，配合术后治疗，患者仍然可以带瘤生存数年。

　　须注意的是，PTC具有去分化特征，即可转变为低分化及未分化癌，后者的中位生存时间仅6~8个月。一般来说，发生肿瘤的时间越长、患者年龄越大、对肿瘤的刺激越多（手术次数、外敷中药、局部理疗等），去分化的可能性就越大。

　　术前对病情等相关问题进行全面的准确评估是治疗成功的关键。

　　术前评估的总体原则是“知病知己”，具体包括以下几个方面。

　　1.是否有手术禁忌证

　　主要评估是否有重要器官功能及凝血功能障碍，能否耐受手术。更重要的是，是否合并有预后更差的疾病，即是否值得冒风险进行手术，这点易被忽视。

　　2.局部受累情况

　　晚期PTC常常累及气管、食道、颈鞘、喉返神经、咽部及上纵隔。相比之下，甲状腺左叶的肿瘤更容易浸润食道。要注意的是，呼吸、吞咽困难不只是外压引起，还可能是因为管腔内有新生物，应常规进行颈部、上纵隔、肺的CT、MRI或腔镜排除。如果肿瘤包裹颈鞘，还应该进行肿瘤的三维重建、CTA等了解颈总动脉、颈内动脉及颅内两侧动脉交通的情况。

　　3.患者及术者的评估

　　包括患者对疾病程度的认识、对治疗是否有迫切愿望及经济承受能力等的评估；术者自身能力（技术、心理承受能力、沟通技巧等）及医院相关科室水平的评估。

　　术前尽量采取降低手术难度及风险的措施，提高手术安全性。

　　术前可降低手术风险、提高手术安全性的措施包括以下几个方面。

　　1.多学科讨论，制定手术方案

　　辅助检查完善后，应邀请相关科室会诊讨论，常包括甲状腺外科、麻醉科、影像学科、耳鼻咽喉科呼吸科、心血管内科、内分泌科等。

　　2.减少肿瘤血供

　　如果发现有较粗的供应肿瘤的血管，可在手术当天或前一天行血管栓塞；rAd-P53结合适形调强放疗也可使肿瘤变性坏死，减少肿瘤血供。

　　3.保持呼吸道通畅

　　如果肿瘤严重压迫气管，引起严重的呼吸困难，若短期内能手术，应行气管插管或气管切开；如果短期内不能手术，则可安放气管支架，改善通气状况。

　　另外，纠正水电解质紊乱、营养不良和严重的贫血，可提高手术的耐受性。

　　手术应遵循‘以两管为先导，死守生命线’的总原则，优先解剖及保护血管（颈总动脉）和气管。在切除肿瘤的同时，尽量保留器官功能，保证患者术后生活质量。

　　最好能彻底切除肿瘤及其受累的重要器官，若不能做到，应在尽量切除可切除的肿瘤同时，尽量保留器官功能，保证患者术后生活质量。必要时可分期手术，以降低手术风险。

　　1.颈鞘的解剖技巧

　　传统意义上的颈鞘内包括颈总动脉、颈内静脉及迷走神经，目前认为颈内静脉不在颈鞘内。相比之下，颈内静脉是最容易被肿瘤浸润的，甚至在静脉内形成癌栓。但大多可以将肿瘤连同颈内静脉一并切除。在切除颈内静脉时，应注意勿损伤迷走神经。最好能保留一侧颈内静脉，以保证颅内静脉血回流，如果不能保留一侧颈内静脉，则应保留颈外静脉的完整性及通畅性。

　　颈总动脉即使被肿瘤包裹，往往仅累及外膜，大多可以连同外膜一起切除肿瘤。应从远离肿瘤的疏松区域解剖出颈总动脉的上下端，用血管牵引带预控制颈总动脉，以备动脉破裂出血时可控制，然后沿动脉切开其外膜，在外膜下间隙“劈开”肿瘤，完全游离动脉后切除肿瘤。如果动脉壁被肿瘤浸润不能游离，可在转流的情况下切除受累段动脉，搭桥吻合。迷走神经往往也能较容易游离，如果也被肿瘤浸润，应一并切除。

　　2.气管的处理

　　术中优先寻找气管，除了能保护气管外，更重要的是能通过气管寻找喉返神经及食道。

　　由于胸骨上切迹平面气管前脂肪组织较厚，在此处寻找气管相对容易。如果肿瘤深入上纵隔，可从喉前处解剖气管，于气管前筋膜下层剖开肿瘤，显露气管。多数手术者没有从气管前筋膜下入路，将肿瘤浸润气管前筋膜误认为浸润气管。若术前纤维支气管镜检查示气管黏膜正常者，一般很少出现气管受累而不能切除肿瘤的情况。

　　气管软骨环局部浸润时，可行软骨环外层切除、局部切除。如果累及范围较大（超过软骨环周径1/2，2~3个软骨环），可行袖状切除，端端吻合。一般切除3~5个软骨环均可以行端端吻合。

　　局部的气管缺损，可用胸锁乳突肌带锁骨骨膜瓣、肌皮瓣、生物材料等进行修复。

　　3.甲状旁腺的保护

　　对于局部晚期PTC患者，如果能够完全切除可见肿瘤，术后也存在甲状旁腺功能低下的风险，若发生，将严重影响患者生活质量。因此，在切除肿瘤及行中央区淋巴结清扫的全过程中，应始终警惕甲状旁腺的损伤，这需要丰富的手术经验及技巧。一方面要在操作时仔细辨认甲状旁腺，另外一方面要在切除的标本中仔细寻找甲状旁腺。

　　上位甲状旁腺的位置相对固定，应力争原位保留（包括血供）。纳米炭甲状旁腺负显影技术可以较好地区别淋巴结与甲状旁腺。对于不能原位保留的甲状旁腺，应经冰冻切片确认后行自体移植，这是避免术后永久性甲状旁腺功能低下的有力保障。

　　4. 喉返神经的保护

　　局部晚期PTC患者往往伴有一侧喉返神经瘫痪，因此须力保另一侧喉返神经不受损。

　　胸骨上切迹平面气管旁相对疏松，从这里寻找喉返神经相对容易。如果肿瘤深入上纵隔，在颈部寻找喉返神经会很困难，在寻找过程中损伤神经的机会也较大，建议剖开胸骨，从肿瘤边缘的疏松处边游离肿瘤，边寻找喉返神经，这样相对安全。如果应用运动神经监测仪来帮助寻找喉返神经，则成功的把握更大。如果发现肿瘤“累及”喉返神经，千万别轻率切除，一定认真解剖，往往能成功游离出喉返神经。术前声带活动正常，又无呼吸困难者，往往是肿瘤粘连喉返神经，而非浸润。

　　如果肿瘤浸润了喉返神经，确实需要切除，一定要再次同家属充分沟通，反复讲明切除后果并签字后才能行手术切除。

　　若喉返神经被肿瘤侵犯，但术前检查声带活动好，可一期行切除后端端吻合，或颈袢、肌皮神经或膈神经与入喉端吻合，维持声带张力，有助于术后呼吸的通畅。若术前喉镜检查声带已瘫痪，喉肌萎缩，则修复神经的价值不大。

　　5.食道受累的处理

　　左侧的肿瘤容易累及食道，相比气管，食道更容易被损伤。术前常规安置粗胃管，有助于术中食道的指示。如果术前胃镜发现食道黏膜未受累，可以切除受累的食道肌层，用肩胛舌骨肌等肌瓣加固修复。如果仅累及小部分食道（小于1/3周径），可以切除后直接缝合。如果受累范围较大，估计缝合后会狭窄，可用肌皮瓣、生物材料及肠道等进行修复。

　　6.咽喉受累的处理

　　在能够帮助彻底清除肿瘤的前提下，如果咽喉受累，经患者及家属同意后，可视情况行半喉切除或全喉切除。

　　7.剖开胸骨手术

　　如果肿瘤累及前上纵隔或上纵隔淋巴结转移者，或颈总动脉大出血不能控制者，应行剖开胸骨手术。剖开胸骨有利于从纵隔向上解剖颈总动脉及喉返神经。须注意的是，如果肿瘤累及后上纵隔，剖开胸骨无益，应行侧胸入路。如果仅有上纵隔淋巴结转移，估计与周围粘连不严重者，可尝试纵隔镜清扫淋巴结。

　　8. 切断锁骨

　　如果肿瘤累及锁骨下血管，切除困难，或者导致锁骨下血管破裂出血，止血困难时，可切断锁骨进行淋巴结清扫或行血管修补。

　　手术是治疗成功的关键，但术后治疗及随访也十分重要。许多术后复发的PTC患者，都与没有规范进行TSH抑制治疗有关。

　　手术是治疗成功的关键，但术后治疗及随访也十分重要。

　　对于这类局部晚期PTC患者，应常规行TSH抑制治疗及131I治疗，如果没有禁忌证， TSH应用剂量应＜0.1 mU/L。许多术后复发的PTC患者，都与没有规范TSH抑制治疗有关。

　　如果术后有肉眼可见的肿瘤残留，应行外放疗，这对控制肿瘤有一定帮助。随访中若发现患者存在肺转移及骨转移，应行131I治疗，但若为颈部肿瘤复发转移，131I治疗并没有太大帮助，应再次接受手术治疗。