2018年1月26日，《JCO》杂志在线发表了曲妥珠单抗生物仿制药SB3的一项生物等效性的III期临床试验(NCT02149524)，仿制药与原研药相比，疗效和安全性究竟如何呢?

背 景

曲妥珠单抗(TRZ，商品名赫赛汀)是癌症治疗领域第一个分子靶向性药物，它是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，能够靶向作用于HER2(人表皮生长因子受体-2)的细胞外部位。赫赛汀于1998年获FDA批准上市， 2012年销售额突破60亿美元。然而任何新药都难逃专利到期的命运，2014年赫赛汀在欧洲和日本的专利到期，2015年在美国到期，专利到期，会促使大量的低价仿制药抢夺市场份额。继印度Biocon、韩国Celltrion公司之后，韩国三星生物制药也加入了曲妥珠单抗生物仿制药(药品代号：SB3)的大军。这项III期研究比较了曲妥珠单抗(TRZ)的生物仿制药SB3与TRZ在HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效、安全性和免疫原性。

患者和方法

2014年4月～2015年8月，共有14个国家97个研究中心的875例II～III期HER2阳性的单侧乳腺原发浸润癌患者，按照乳腺癌的类型及雌激素受体的状态分层随机化，分配到术前新辅助SB3(437例)或TRZ(438例)组进行8个疗程治疗，同时给予化疗(4个周期的多西紫杉醇+4个周期的氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)，然后进行手术，术后10个周期辅助SB3或TRZ治疗(图1)。两药之间采取等效性检验。

主要研究终点是符合方案集(PP)中的乳腺病理完全缓解率(bpCR)，如果两组率比值的95%可信区间在0.785?1.546之间，或差值的95%可信区间在±13%之内，则宣告等效。次要终点包括总病理完全缓解率(tpCR)、总缓解率、无事件存活率、总生存率、安全性、药代动力学以及免疫原性。

结 果

1、 疗效

本研究共计入组875人，其中SB3组437人，TRZ组438人。共计有800名患者完成整个研究进入PP集(SB3，n = 402; TRZ，n = 398)。 SB3和TRZ组的bpCR率分别为51.7%和42.0%。 bpCR的调整比值为1.259(95% CI，1.085至1.460)，在预定的等效范围内。调整后的bpCR差值为10.70%(95% CI，4.13%?17.26%)，下限在等效区间之内，上限在等效区间之外。 SB3和TRZ病理完全缓解率分别为45.8%和35.8%，总有效率分别为96.3%和91.2%。

2、安全性

整个治疗过程中全程监测紧急不良事件(TEAEs)，预先指定尤其关注的TEAE包括输注相关反应，充血性心力衰竭(CHF)和无症状左心室收缩功能障碍。新辅助治疗过程中，在SB3和TRZ组间分别有96.6%(422/437)和95.2%(417/438)的患者发生TEAE，10.5%和10.7%有严重不良事件。最常见的TEAE包括中性粒细胞减少，脱发，恶心，白细胞减少等。4名患者死亡，但均与药物无关(1名SB3组患者自杀;3名TRZ组患者分别死于心肌梗死、猝死和肺栓塞)。

3、免疫原性

进行免疫原性测试的目的是来搜索SB3和TRZ的抗药物抗体(ADA)和中和抗体。直到第9个周期才在SB3组发现3例(0.7%)ADA阳性患者，TRZ组仍未有ADA阳性患者出现。

结论

根据bpCR比值认为SB3与TRZ之间等性，安全性和免疫原性相当。

点评

随着原研药的专利到期，大量生物等效药逐步登上历史舞台，等效性研究在仿制药的研发和评价中起着非常重要的作用。而等效性研究的又分生物等效性和临床等效性，前者是将试验药和参比药均有关的药代动力学参数进行等效性分析，而后者是选用能反映药物疗效的临床指标作等效性分析。本研究即是临床等效性分析。

对于等效性研究，首要问题是确定等效界值，即试验药与参比药相比，最低不能低于多少或最高不能超过多少才可认为是等效。一般等效界值的确定要根据疾病的自然进程、参比药疗效和主要评价指标等因素综合考虑，由统计学家和临床医生一起谨慎选择。这里注意，由于安慰剂效应的存在，所以等效界值必须将参比药与安慰剂的疗效范围区分开。

等效性研究的分析集与优效性研究不同，一般首选PP集，而不是ITT集。这是由于PP分析是将违背方案的受试者排除，可能会扩大组间的疗效差，而ITT集是对接受随机患者进行分析，更倾向于稀释两组的差异。基于临床试验保守的原则，在优效性研究中一般推荐ITT分析。而在非劣或等效研究中，由于原假设与优效研究不同，试验药与参比药之差越小越容易拒绝原假设，所以ITT分析反而容易得出药物疗效相近的结论，而PP分析则会更保守。基于此，ICH E9中指出，对于非劣效或等效研究，应选用结果更为保守的PP分析。

原始出处：

Pivot X，et al.Phase III， Randomized， Double-Blind Study Comparing the Efficacy， Safety， and Immunogenicity of SB3 (Trastuzumab Biosimilar) and Reference Trastuzumab in Patients Treated With Neoadjuvant Therapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer.J Clin Oncol. 2018 Jan 26：JCO2017740126.