转移性结直肠癌化疗药物选择非常有限，除了FORFOX、CapeOX、FORFIRI，我们是否还能有更多选择?TRICOLORE研究(UMIN000007834)作为全球首个随机III期研究评价了口服氟尿嘧啶+伊利替康方案对于转移性结直肠癌的疗效。研究结果是否能为我们带来新的惊喜?

        背景

        FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI联合贝伐单抗是目前治疗转移性结直肠癌(mCRC)的标准一线方案。由于脱发及胃肠道副作用小，以奥沙利铂为基础的FOLFOX/CapeOX在日本及美国等地区应用更为多见。但是由于奥沙利铂造成的外周神经毒性对患者的生活质量(QOL)影响较大，常导致患者治疗中断。而目前口服氟尿嘧啶联合伊利替康作为一线治疗mCRC的证据尚不足。

        S-1由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(Oxo)组成。在mCRC二线治疗研究中，S-1+伊利替康非劣效于FORFIRI方案。两项评价mCRC一线使用3周或4周S-1+伊利替康+贝伐单抗的II期研究获得了令人振奋的结果。基于此研究者设计了这项S-1+伊利替康+贝伐单抗一线治疗mCRC的非劣效性研究。

        方法

        开放标签、多中心(日本)、随机对照、III期临床研究。入组患者为经病理证实的结直肠腺癌、初治的、不可手术切除的mCRC患者，ECOG PS 0-1分。患者按1：1随机分组。对照组使用mFOLFOX6/CapeOX+贝伐单抗，试验组使用S-1+伊利替康+贝伐单抗3或4周方案。每个研究中心必须在入组开始前确定好研究组使用的具体方案

        各方案给药方式：mFOLFOX6+贝伐单抗(贝伐单抗5mg/kg iv d1+奥沙利铂85mg/m2 iv d1+LV 200 mg/m2 iv d1+5-FU 400mg/m2 iv d1 2400 mg/m2 civ，Q14d);CapeOX+贝伐单抗(贝伐单抗7.5mg/kg iv d1+奥沙利铂130mg/m2 iv d1+卡培他宾1000 mg/m2 po Bid d1-14，Q21d);S-1+伊利替康+贝伐单抗3周方案(贝伐单抗7.5mg/kg iv d1+伊利替康150 mg/m2 iv d1+S-1 40 mg/m2 po Bid d1-14，Q21d);4周方案(贝伐单抗5mg/kg iv d1+伊利替康100 mg/m2 iv d1+S-1 40 mg/m2 po Bid d1-14，Q28d)。

        疗效评估依具RECIST 1.1每8周进行一次。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括治疗失败时间(TTF)、反应率、不良反应、QOL等。

        结果

        自2012年6月1日至2014年9月16日，来自53个研究中心的487例患者随机化，其中对照组244例，试验组243例。2例患者病理证实非结直肠腺癌、1例患者退出研究没有纳入分析。数据截止日期2016年4月30日。两组基线水平一致。

        中位随访时间32.4个月(1.5-46.6)。中位PFS对照组10.8个月(95%CI 9.9-11.6)，试验组14个月(95%CI 12.4-15.5)，两组HR 0.84(95%CI 0.70–1.02)。HR上线低于预计的非劣效界值1.25(非劣效P<0.0001, 优效P=0.0815)。具体PFS数值见图2。亚组分析显示，年龄及ECOG评分对PFS具有显著影响(图3)。

        中位TTF对照组7.7个月(95%CI 7.1–8.2)，试验组9.6个月(95%CI 8.2–11.0)，两组具有统计学差异(HR 0.71, 95%CI 0.59–0.85, P=0.0002)。靶病灶反应率，对照组70.6%，试验组66.4%，两组无统计学差异(P=0.34)。根治性切除率，对照组8.6%，试验组12.4，两组无统计学差异(P=0.17)。在45%(218/484)患者死亡时进行总生存数据分析显示，中位生存时间(MST)，对照组33.6月(95%CI 29.8–40.1)，试验组34.9月(95%CI 31.9–42.4)，HR 0.86(95%CI 0.66–1.13, P=0.2841)。

        试验组3级以上不良反应白细胞减低、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少伴发热、血栓栓塞及腹泻的发生率显著高于对照组。对于肌酐清除率(Ccr)≥70ml/min和Ccr<70ml/min的患者而言，3级以上腹泻的发生率分别为对照组为6.5%和6.7%，试验组为19.6%和11.5%。感觉神经病变、手足综合征级麻痹性肠梗阻的发生率对照组要高于试验组。治疗相关性死亡CapeOX组1例，S-1+伊利替康+贝伐单抗组4例。

        治疗开始前，436例(90.6%)的患者完成了QOL问卷调查。试验组与对照组FACT-C TOI评分无统计学差异(P=0.74)，但FACT/GOG-Ntx评分试验组更为有利(P<0.01)。截至本次数据分析时，对照组235例、试验组226例停止治疗，这些患者中对照组206例(87.7%)、试验组198例(87.6%)进入二线治疗。接受奥沙利铂、伊利替康、贝伐单抗、EGFR抗体治疗的患者人数，对照组为12(5.8%), 125(60.7%), 111(53.9%), 26(12.6%)例;试验组为112(56.6%), 22(11.1%), 106(53.5%), 20(10.1%)例。试验组中有106例(53.5%)接受了口服氟尿嘧啶治疗。

        结论

        S-1+伊利替康+贝伐单抗是一线治疗mCRC的有效方案，可以作为标准治疗方案推荐使用。

        点评

        TRICOLORE研究是首个评价口服氟尿嘧啶联合伊利替康一线治疗mCRC的III期临床研究。目前的数据显示S-1+伊利替康+贝伐单抗在PFS方面并不劣于标准一线的mFOLFOX6或CapeOX联合贝伐单抗方案。尽管没有达到优势检验，但试验组PFS较对照组延长了3.2个月(HR 0.84,95%CI 0.69–1.01)，并且在QOL方面也更具优势。另外，TTF试验组也延长了1.9个月，达到了统计学意义。

        不良反应的发生率与既往相关研究数据一致。3级以上腹泻发生率13.4%与一线FOLFIRI+贝伐单抗方案(10-14%)相类似，表明了试验组联合用药的可耐受性。肾功能减低会导致S-1的清除减低，血中氟尿嘧啶浓度增高从而导致不良反应增加。研究中试验组CCr低于70ml/min的患者接受治疗后3级以上腹泻发生率19.6%，较CCr 70ml/min以上的患者(11.5%)明显增加。如果根据患者肾功能状态预先调整好S-1的起始剂量，该方案的安全性会更高，不良反应发生率会更低。

        研究的局限性在于，首先，该研究的对照方案仅为mFOLFOX6及CapeOX，并没有与另外一个一线方案FOLFIRI进行对比。另外，研究并没有纳入西方人群，不同人种对于S-1及伊利替康的药带动力学存在差异，结果的可重复性有待进一步确认。

        原始出处：

        Hideo Baba, et al.S-1 and irinotecan plus bevacizumab versus mFOLFOX6 or CapeOX plus bevacizumab as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer(TRICOLORE):a randomized,open-label,phase 3,non-inferiority trial.ESMO Open Mar 2017.