了解癌细胞如何能够转移 - 从原发肿瘤迁移到体内的远处 - 并开发治疗方法来抑制这一过程，这是全国许多实验室的重点。南卡罗莱纳医科大学(MUSC)的研究人员已经确定了一种调节导致细胞迁移和转移的信号事件的机制。在2017年10月24日的“科学信号”杂志上，他们发现原生纤毛是传播生长信号的焦点。此外，他们确定了特定的神经酰胺物质(由神经酰胺合酶4 [CerS4]产生)破坏细胞形成这个焦点的能力。

        “我们认为这可能是癌细胞实际上从一个地方迁移到另一个地方以诱导转移的一种方式，”本研究的资深作者，Hollings癌症中心发育癌症治疗项目主任Besim Ogretmen博士说， MUSC生物化学与分子生物学教授。

        Ogretmen实验室研究信号脂质神经酰胺及其在许多生物途径，包括癌症生物学中的作用。神经酰胺由六种神经酰胺合酶家族在细胞中制成。为了确定这些不同的酶如何起作用，Ogretmen实验室制造了缺乏这些酶的小鼠。有趣的是，缺乏CerS4的小鼠脱发，这是一种身体部分或全部损失头发的状况。

        脱发与癌症有什么关系?事实证明，角质形成细胞或皮肤细胞通过外皮迁移以维持毛囊。在不存在CerS4的情况下，角质形成细胞过度活跃并迁移过多，从而破坏毛发周期。 Ogretmen推断，虽然这种表型是未曾预料到的，但在这些角质形成细胞中看到的增加的迁移也可能发生在癌细胞中。

        Ogretmen说：“动物模型中的一些意想不到的表型实际上可能导致癌症生物学中一些我们没有想到的事情，在这种情况下，脱发告诉了我们癌症转移的一些事情，以及如何调节。”

        Ogretmen实验室最近的研究结果确实表明，神经酰胺影响细胞迁移，受到严格的控制。当细胞因子转化生长因子β(TGF-β)被TGF-β受体感知时，受体浓缩在细胞的原始纤毛内。细胞然后改变蛋白质，使细胞迁移。 CerS4产生的神经酰胺与Smad7结合，Smad7是一种可以结合TGF-β受体的细胞蛋白。神经酰胺与Smad7的结合防止了TGF-β受体浓缩在纤毛中。最终，神经酰胺阻止细胞产生迁移所必需的蛋白质。

        在确定了细胞中的信号通路之后，研究人员接下来想确定这个通路在癌症患者中是否重要。 Ogretmen实验室筛选了先前报道的几种人类肿瘤组织(转移性头颈部鳞状细胞癌，黑色素瘤和肾细胞癌)的微阵列数据集，并且显示在这些样品中，仅CerS4的水平显着降低。此外，利用临床前模型，他们发现，CerS4表达缺失的肿瘤细胞转移到远处器官的发生率增加。当细胞制造更多Smad7时，这种增加的转移可以被减轻，这抑制了TGF-β受体。

        多年来，认为细胞中存在的神经酰胺合酶的广度代表了该家族酶的多余功能。这个报告表明这个想法需要重新构建，因为只有由CerS4产生的神经酰胺调节由TGF-β受体介导的迁移。

        未来的研究旨在开发一个更好的模型来研究CerS4背景下的肿瘤发生和转移。有一个小鼠品系发展原发性乳腺肿瘤，但这些肿瘤不形成转移。通过降低这些小鼠中的CerS4的表达，Ogretmen实验室希望更好地定义CerS4调节细胞迁移和转移的方式。此外，这些小鼠将提供一个优秀的模型来测试旨在预防转移的新型疗法。

        但是，这种方法有几个限制。靶向TGF-β受体可能对身体的其他组织具有不利影响。此外，Bardet-Biedl综合征是一种代谢性疾病，其中纤毛内的蛋白质运输受阻。因此，针对纤毛的形成可能是有问题的。总之，治疗转移至关重要，治疗应尽可能具体。

        “不幸的是，大多数癌症药物都有靶点，但是当你在体内的其他部位抑制这些靶点时，这些靶点可能是有毒的，这就是为什么我认为机制研究对于试图只针对主要纤毛中的TGF-β受体信号是如此重要 但不在身体的其他部位，”Ogretmen说。

        原始出处：Salih Gencer, Natalia Oleinik, Jisun Kim1, et al.TGF-β receptor I/II trafficking and signaling at primary cilia are inhibited by ceramide to attenuate cell migration and tumor metastasis. Sci Signal(2017)