577 Primary Analysis of Juliet： A Global， Pivotal， Phase 2 Trial of CTL019 in Adult Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma

        背景：CTL019(tisagenl ecleucel)是一种嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)，可识别和清除表达CD19的B细胞。 JULIET(NCT02445248)是一项应用CTL019治疗复发/难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者的全球单臂开放多中心的二期临床试验。主要中期分析显示客观缓解率(ORR)为59%[完全缓解(CR)43%，部分缓解(PR)16%]。

        研究方法：本试验纳入患者为年龄≥18岁，接受≥2线化疗后进展的R/R的 DLBCL，且不适合自体干细胞移植(auto-SCT)或移植失败。本研究应用的CTL019使用冷冻保存，用单采方法在美国和德国2个生产地点集中制造，以供应四大洲10个国家的27个研究中心使用。将自体T细胞用编码抗CD19 scFv-CD3ζ-4-1BB CAR的慢病毒载体转导后体外扩增，冷冻保存，运送，于研究中心输注。本研究主要终点是每个独立审查委员会的最佳ORR(CR + PR)。

        结果：截至2017年3月8日的数据显示，147名患者入选，99名患者输注单剂量的CTL019转导细胞[中位数为3.1×108(范围0.1-6.0×108)细胞]。90%的患者先接受桥接治疗。在输注之前患者进行再分期，93%接受化疗(73%接受氟达拉滨25mg/m2，环磷酰胺250mg/m2/天×3天，19%接受苯达莫司汀90mg/m2/天×2天)，从开始输注到数据截止的中位时间为5.6个月，中位年龄56岁(22-76)，77%的患者在研究入组时分期为III或IV期，前期抗肿瘤治疗的中位数为3线(范围1-6线，95%接受≥2线，51%接受≥3线);47%的患者既往接受过auto-SCT。

        在对来自美国生产基地的CTL019患者进行的初步分析中，在81例输注≥3个月或早期停药的患者中，最佳ORR为53.1%(95%CI： 42%-64%;P <0.0001 )，有39.5%的CR和13.6%的PR。在第三个月评价时，CR率为32%，PR率为6%。在6个月(n = 46)可评价的患者中，CR率为30%，PR率为7%。各预后亚组(包括接受过auto-SCT和双打击淋巴瘤的患者)的反应率是一致的。中位缓解持续时间尚未达到;6个月无复发比例为73.5%。中位OS未达到;6个月总体生存率为64.5%(95%CI，51.5%?74.8%)。没有获得应答(CR或PR)的患者进行同种异体或自体SCT。通过定量PCR在有应答者外周血中检测到CTL019可高达367天。

        86%的患者有3或4级不良事件(AE)。细胞因子释放综合征(CRS)发生率为58%。其中15%的患者接受过抗IL6治疗。Tocilizumab治疗CRS疗效良好，11%的患者接受皮质类固醇激素治疗;其他3或4级不良事件包括神经系统不良事件(12%)、持续> 28天(27%)的血细胞减少、感染(20%)和发热性粒缺(13%)。三名患者在输注30天内死亡，全部由于疾病进展。没有发生CRS或神经事件相关的死亡。

        结论：在R/R的 DLBCL成年患者中CTL019在6个月评价时持续3个月CR率高达95%，CTL019的研究结果证实了先前的中期分析结果。在CAR T细胞治疗DLBCL的第一个全球研究中，集中制造被证明是可行的。CRS和其他不良事件可以得到有效的控制，并且没有发生治疗相关的死亡。

        578 Long-Term Follow-up ZUMA-1： A Pivotal Trial of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel; KTE-C19) in Patients with Refractory Aggressive Non-Hodgkin Lymphoma (NHL).

        在ZUMA-1试验中，在单药注射axi-cel后，获得了 82%的ORR和54%的CR的可喜成果，而且安全性性良好：分级≥3细胞因子释放综合征和神经活动通常是可逆的，报道分别为13%和28%。平均随访8.7个月，44%的患者在ZUMA-1试验中获得持续的反应。根据之前的建议，在ZUMA-1中计划在应用anti-CD19 CAR T细胞疗法确认稳定的反应的患者中进行1年的随访，此外研究还将探索开展生物标志物分析来分析anti-CD19 CAR T细胞治疗的耐药机制。

        研究方法：入组患者为难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤，转化的滤泡淋巴瘤或原发纵隔的大B细胞淋巴瘤 。难治疾病被定义为稳定进展的疾病或疾病稳定作为最后一线治疗的最好疗效及自体干细胞移植后≤12个月复发。患者必须有anti-CD20抗体和含蒽环类药物的治疗方案。主要终点是按照 2007国际工作组标准的客观缓解率(ORR)，次要终点包括缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS)和不良事件发生率(AEs)。一个关键的探索性终点是在肿瘤复发或进展时对使用药物治疗后的肿瘤进行活检来研究耐药机制。

        结果：长期随访分析的数据截止到2017年8月11日为止，没有失访患者。所有患者仍带病生存和进行生存随访中。更新DOR和OS将最少随访1年，平均随访15个月。在12例基线和进展后活检的亚组和综合分析了CD19和PD-L1的表达情况，基线时CD19-表达的有11例患者，有3/11(27%)的患者在基线时CD19-阳性在疾病进展时表达为CD19-阴性;8/11 (80%)的患者疾病进展时PD-L1阳性表达的情况是可评价，其中8例患者在进展时CD19阳性，其中5例(63%)PD-L1-阳性。3 例在进展时CD19阴性，其中2例显示PD-L1阳性。此外， 有6名患者在疾病进展时在当地进行的活检，其中3例(50%)≤1% CD19染色。累计有17名患者为CD19表达可评价的进展，6例(35%)≤1% CD19表达。

        结论：在ZUMA-1研究中，axi-cel的治疗在那些没有有新的治疗方案的患者中证明具有重要的临床效益与可控的不良反应。更多的关于长期疗效、安全性、亚组和生物标志物关联的分析，将在后续15个月的随访中呈现。CD19的缺失和PD-L1在肿瘤细胞中的表达被认为是axi-cel治疗可能的耐药机制。这些结果为发展新的治疗策略来克服CD19 CAR-T抵抗和进一步改善这些患者的预后提供参考。