张艳桥 教授 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

        黑龙江省消化道肿瘤诊疗中心主任，博士生导师。CSCO结直肠癌专业委员会副主任委员，中国医师协会外科分会MDT指导委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委，黑龙江省医学会肿瘤靶向治疗专业委员会主任委员。

        结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤。我国结直肠癌死亡率居肿瘤的第4位。随着我国居民生活水平提高、饮食结构改变和人口老龄化，结直肠癌发病率明显提高，并呈年轻化趋势。

        目前，以化疗为主的综合治疗是mCRC的主要治疗方法。近年来，靶向药物的出现为mCRC患者带来更多的临床获益。

        此外，如何筛选出靶向药物治疗可能的获益人群，预测靶向药物的疗效，也是mCRC治疗领域中的热点。其中以RAS基因研究最为广泛。

        随着基础与临床研究的不断深入，mCRC的治疗模式正在发生转变。

        RAS突变与mCRC

        人RAS家族由Harvey(H)-，Kirsten(K)-和N-RAS 3种癌基因亚型组成。结直肠癌中，(K)RAS突变率约为40%，(N)RAS突变率约为1%-3%，而尚无有意义的(H)RAS突变报道。

        1998年，著名的美国国立癌症研究所杂志(J Natl Cancer Inst)刊登了多国、多中心协作研究。结果显示，(K)RAS突变增加各分期患者的死亡风险，是结直肠癌的不良预后因素。

        (K)RAS突变能使得RAS-RAF-MAPK信号通路不再依赖EGFR上游信号而持续异常激活。因此，存在(K)RAS基因突变的患者，使用抗EGFR药物治疗不敏感。

        (K)RAS基因状态是mCRC抗EGFR治疗的重要预测指标。既往研究表明，(K)RAS突变的mCRC患者不能从化疗联合抗EGFR治疗中获益。

        (K)RAS突变还能使(K)RAS基因激活，上调血管内皮生长因子(VEGF)表达量，刺激肿瘤血管生成。VEGF是(K)RAS 突变细胞在体内形成肿瘤的关键调节因子，抑制VEGF能显著抑制突变细胞的致瘤能力，而保留VEGF功能的突变细胞出现快速的侵袭性生长。

        贝伐珠单抗是针对VEGF的单克隆抗体，已被美国食品与药物管理局(FDA)批准联合化疗用于mCRC的一线治疗。目前研究认为，mCRC组织中存在VEGF高表达预示较差的预后。在mCRC患者中使用贝伐珠单抗治疗14天后，其血浆平均游离VEGF水平显著降低，是其发挥抗肿瘤作用的主要机制。

        基于上述重要的研究结果，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐，对于所有结直肠癌患者，在诊断mCRC时需检测(K)RAS基因状态，有助于选择合适的个体化治疗方案。

        贝伐珠单抗在(K)RAS突变型患者中的数据回顾

        AVF2107g是贝伐珠单抗第1个III期临床研究，基于该研究结果，贝伐珠单抗成为第1个被美国FDA批准的抗肿瘤血管生成药物用于治疗mCRC。

        研究结果显示，贝伐珠单抗联合化疗，较单纯化疗，能显著延长患者的无进展生存期(PFS)(10.6个月 vs 6.2个月)和总生存期(OS)(20.3个月 vs 15.6个月)。更为重要的是，无论是(K)RAS 野生型，还是突变型mCRC患者，均能从中获益。

        另有Meta分析结果显示，相比单纯化疗，贝伐珠单抗联合化疗在全身治疗中表现出明确生存获益，并且不受(K)RAS基因状态的影响。

        真实世界经验

        2017年美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上，来自日本的回顾性研究结果显示，在(K)RAS突变mCRC患者中，贝伐珠单抗联合两药化疗优于单纯化疗，中位PFS(13.0个月 vs 8.4个月)和中位OS(32.4个月 vs 27.1个月)均获益。

        我国秦叔逵教授牵头进行的1项多中心、前瞻性、非干预队列研究(REACT研究)中，使用贝伐珠单抗联合化疗作为一线或二线治疗方案，(K)RAS 野生型和突变型患者的中位PFS组间无显著差异(9.8个月 vs 8.6个月)。

        捷克大样本登记研究结果得出相似结论，(K)RAS野生型和突变型患者，一线使用贝伐珠单抗联合化疗，两组中位PFS(11.5个月 vs 11.4个月)和中位OS(30.7个月 vs 28.4个月)均无显著差异。

        上述研究结果均表明，(K)RAS基因型不影响一线贝伐珠单抗联合化疗能取得的临床获益。

        诊疗指南推荐

        2017年NCCN结肠癌指南：推荐贝伐珠单抗联合化疗(包括FOLFOX，CAPEOX，FOLFIRI等)为mCRC的一线治疗方案。

        2016年欧洲临床肿瘤内科学会(ESMO)mCRC指南共识：以疾病控制为治疗目标的mCRC患者，包括RAS 野生型或突变型，均推荐贝伐珠单抗联合双药化疗联合为一线全身治疗方案。

        2017年中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌指南：在RAS突变的mCRC患者中，推荐贝伐珠单抗联合化疗为基本治疗策略。

        总结

        1. (K)RAS是mCRC中最常见的RAS突变类型。

        2. (K)RAS突变能上调VEGF表达，从而促进mCRC肿瘤血管生成。而贝伐珠单抗能有效抑制VEGF活性，延缓肿瘤的生长和转移。

        3. 循证学依据已证实，贝伐珠单抗联合化疗能使(K)RAS 野生型/突变型mCRC患者均获益。

        4.诊疗指南推荐贝伐珠单抗联合化疗作为(K)RAS突变型mCRC患者的一线标准治疗。