研究介绍

        GS4-07：Results from a randomized placebo-controlled phase 2 trial evaluating exemestane ± enzalutamide in patients with hormone receptor–positive breast cancer

        背景：激素受体(HR)阳性乳腺癌逾75%可表达雄激素受体(AR)，而芳香化酶抑制剂(AIs)可将雌激素前体转化为雄激素，故AR信号通路可能与内分泌治疗(ET)耐药相关。临床前模型显示恩杂鲁胺(ENZA)可阻断雌激素和雄激素介导的HR阳性乳腺肿瘤细胞的生长。恩杂鲁胺联合内分泌治疗乳腺癌的I期临床研究提示，依西美坦剂量加倍到50mg才能使肿瘤细胞恢复到25mg的药物敏感性。

        方法：该研究(NCT02007512)为安慰剂对照、随机的Ⅱ期临床研究，将HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者随机分为依西美坦(每日25mg)联合安慰剂组、依西美坦(每日50mg)联合恩杂鲁胺(160mg)组。入组患者为发生转移后未接受过内分泌治疗(C1)或者接受过一线内分泌治疗(C2)。根据既往内分泌治疗耐药情况及AI使用情况进行分层随机。收集组织样本用于生物标记物检测。排除标准包括脑转移或癫痫病史者。允许患者转移后接受过一线化疗方案。

        在治疗后48周内，第8周进行一次疗效评估，随后每12周进行疗效评估。依西美坦联合安慰剂组病情进展，允许交叉进入依西美坦联合恩杂鲁胺组。通过RNA测序技术，在2/3乳腺癌患者中，建立预测恩杂鲁胺疗效的AR信号通路基因标记物(Bmkr)，并在剩余1/3患者中进行验证。主要研究终点为基于RECIST 1.1评估的ITT人群以及Bmkr+亚组人群无进展生存期(PFS)。次要研究终点包括24周临床获益率(CBR24)、最佳总体反应率以及安全性等。

        结果：247例患者随机入组，C1组127例，C2组120例。C1组50例(39.4%)患者为Bmkr+，C2组35例(29.2%)患者为Bmkr+。只有在既往没有接受内分泌治疗的Bmkr+亚组人群，中位PFS和CBR24显着改善，达到统计学差异(见下表)。依西美坦联合恩杂鲁胺组最常见的不良反应分别为C1组的恶心(39%)和C2组的疲乏(37%)。C1组中，依西美坦联合恩杂鲁胺组与依西美坦联合安慰剂因不良反应终止试验分别为9例(15%) 和10 例(16%)。C2组中，依西美坦联合恩杂鲁胺组与依西美坦联合安慰剂因不良反应终止试验分别为11例(18%) 和5例(8%)。

        王晓稼教授点评

        众所周知，前列腺癌主要由雄激素驱动，而近年来的研究发现雄激素及其受体也可影响乳腺癌。3年前的第37届SABCS上即已报道了阻断乳腺癌中的雄激素受体相关研究。以AR为靶标的治疗为我们提供了一种新的乳腺癌治疗方式。

        以往关于乳腺癌AR作用机制和治疗应用的研究主要从三阴性乳腺癌(TNBC)开始。2011年J Clin Invest报道了根据基因的不同表达将TNBC进行细化分类，其中Luminal AR亚类，不表现为TNBC传统常见的基底样型，而是表达Luminal型上皮的细胞特征、并且AR阳性。这一亚类TNBC可能通过AR通路激活肿瘤生长，故AR有可能成为其治疗靶点。

        2013年发表于Clin Cancer Research上的TBCRC 011研究首次报道了使用比卡鲁胺治疗AR阳性的TNBC患者，但仅有26例患者进入有效性分析，5例患者获得部分缓解，有效率为19%。2015年ASCO公布了2期研究MDV3100-11的结果，评估了雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺(ENZA)用于治疗晚期AR阳性的TNBC效果：16周的临床获益率(CBR，包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定)为35%，24周的CBR为29%;此外，研究还进行了雄激素驱动基因标记的评估。

        此次SABCS大会上Krop I等报道了芳香化酶抑制剂(AIs)±ENZA治疗HR阳性乳腺癌， 主要基于临床前模型研究发现AIs可将雌激素前体转化为雄激素，ENZA可阻断雌激素和雄激素介导的HR阳性肿瘤细胞的生长。研究通过AR信号通路基因标记物Bmkr建立ENZA疗效预测，结果可见既往未接受内分泌治疗的Bmkr+亚组人群获得较满意的PFS和CBR24。该研究首次探索了雄激素拮抗剂ENZA在HR阳性乳腺癌中的治疗作用，具有一定的开创性。但是，从研究数据看，对于既往经过内分泌治疗者，与依西美坦标准剂量相比，增加依西美坦剂量同时加上恩杂鲁胺没有得到额外获益，提示内分泌治疗耐药与雄激素受体拮抗(恩杂鲁胺)可能存在交叉耐药。

        既往研究报道免疫组化结果显示乳腺癌AR表达有较高比例，阻断AR通路可能是乳腺癌安全有效的治疗。然而，AR免疫组化不一定是区分其获益与否的最佳生物标志物，且目前也没有统一的抗体和检测方法，乳腺癌AR阳性比例存在较大差异。AR信号通路驱动基因标记物分析可能是进一步筛选抗雄激素治疗人群的方法。如何建立有效的生物标志物、确定标准的检测方法是乳腺癌抗雄激素治疗亟待解决的另一个重要问题。