目前为止，尚未有数据支持原发肿瘤位置(primary tumor location, PTL)对结肠癌接受手术联合标准辅助化疗治疗患者预后的影响。最新一项研究对上述问题做了系统评价，研究发现，右侧部位肿瘤与转移性结肠癌较差的预后密切相关，RAS突变和/或BRAF突变的右侧部位肿瘤患者相比左侧有更好的无病生存期(disease-free survival, DFS)。而在RAS和BRAF基因均为野生型的患者中，右侧部位肿瘤患者的DFS要劣于左侧，相关研究成果发表在JAMA Oncology。

        背景：

        生物学和分子因素如微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)、KRAS和BRAF突变状态最近被提出可以作为非转移性结直肠癌的预后预测指标，并且有望在未来的辅助试验中起到分层的作用。目前，原发肿瘤部位(PLT)对转移性结直肠癌 (metastatic colorectal cancer, mCRC)总生存期 (overall survival, OS)的影响已经得到证实。但是，其对III期非转移性结直肠癌预后的影响还尚不清楚，并且目前多数研究是围绕PTL与接受抗表皮生长因子受体 (anti–epidermal growth factor receptors)治疗的mCRC患者，很少会涉及对RAS突变结果的分析。此外，抗表皮生长因子受体对mCRC患者中的左侧部位肿瘤具有较好的疗效。本次研究旨在评价接受过单独FOLFOX化疗或FOLFOX化疗联合西妥昔单抗治疗的III期结肠癌患者PTL与DFS、OS以及复发后生存期 (survival after recurrence, SAR)之间的关系。

        方法：

        入组患者均为经组织学证实的III期结肠腺癌患者，患者被随机分配接受6个月的FOLFO化疗或FOLFOX化疗联合西妥昔单抗治疗。PTL被定义为位于脾脏的右侧或左侧。MSI、KRAS、NRAS和BRAF的评价方法参考之前的研究。研究中共纳入1869例具有完整PTL信息的患者，其中右侧部位肿瘤有755 (40%)例，MSI有164 (10%)例，RAS突变有942 (50%)例，BRAF突变有212 (11%)例。

        结果：

        相对于总人群而言，左侧和右侧III期结肠癌患者的DFS并无明显差异，如图2A所示。但是，左侧部位肿瘤患者的SAR (hazard ratio [HR], 1.54; 95% CI, 1.23-1.93;P=0.001)和OS (HR, 1.25; 95% CI, 1.02-1.54;P=0.03)要明显优于右侧部位肿瘤患者，左侧和右侧部位肿瘤患者5年SAR和OS率分别为31.1% vs 18.5% 和 84.2% vs 78.6%，如图2B和2C所示。

        多因素分析结果显示，组织学分级3-4级、TNM 分期 (pT3，pT4和pN2)、RAS突变、ECOG PS评分1-2分、肠梗阻和/或穿孔与较短的DFS和OS相关。此外，研究还发现，MSI肿瘤患者OS相对较好。只有组织学分级3-4级、pN2以及BRAF突变与较短的SAR密切相关。

        另外，研究对PTL与不同分子亚群之间的关系进行了评价。研究发现，在微卫星稳定或MSI肿瘤中，右侧或左侧部位肿瘤患者的DFS并无明显差异。在RAS和BRAF基因均为野生型的患者中，右侧部位肿瘤患者的DFS要短于左侧 (HR, 1.39; 95% CI, 1.01-1.92; P=0.04)，右侧和左侧部位肿瘤患者3年的DFS率分别为75.7% 和81.9%，如图3A所示。但是，当调整组织病理学分级、pT、pN、ECOG PS评分、肠梗阻和/或穿孔因素重新分析时，上述结果就变得不明显了 (HR, 1.22; 95% CI, 0.86-1.72;P=0.26)。对于RAS基因突变的肿瘤患者，右侧部位肿瘤患者相比于左侧有一个较长的DFS (HR, 0.80; 95% CI, 0.64-1.00;P=0.046)，右侧和左侧部位肿瘤患者3年的DFS率分别为73.4%和69.6%，如图3B所示。而在多因素分析模型中调整上述因素后，其结果仍有统计学意义(HR, 0.75; 95% CI, 0.59-0.95;P=0.02)。另外，BRAF基因突变的肿瘤患者与RAS基因突变的肿瘤患者有着同样的趋势结果，均为右侧部位肿瘤患者的DFS要优于左侧。

        本研究最后对接受不同治疗方式的结肠癌患者的临床疗效进行了评价，当对接受FOLFOX单独化疗或FOLFOX化疗联合西妥昔单抗治疗的患者进行单独分析时发现，PTL与DFS、OS和SAR之间的关系与总体人群相当。而在RAS和BRAF基因均为野生型的患者中，接受FOLFOX化疗联合西妥昔单抗治疗或单独FOLFOX治疗的患者，右侧 (HR, 0.89; 95% CI, 0.78-1.26;P=0.94)和左侧 (HR, 0.84; 95% CI, 0.59-1.21;P=0.34)部位肿瘤患者的DFS并无统计学差异。

        点评：

        这项纳入1869例手术患者的研究对PTL对III期结肠癌预后的影响做了系统的评价，并且根据不同的治疗方式和基因突变状态等做了亚组分析。研究发现，PTL与总人群DFS之间并无明显关联，而与RAS和BRAF基因突变和两个基因均为野生型患者的DFS有密切关系。右侧部位肿瘤通常发病年龄晚、分化程度差，容易表现为血管或淋巴管浸润，并且多发MSI和BRAF突变。同样的，在疾病复发时，右侧部位肿瘤预后较差。但是，对于RAS和/或BRAF基因突变的患者，右侧部位肿瘤患者的DFS要优于左侧。而对于RAS和BRAF基因均为野生型的患者，左侧部位肿瘤患者的DFS要优于右侧。上述研究结果有待于进一步研究证实。

        原始出处：

        Julien Taieb, MD, PhD1; Hampig Raphael Kourie, MD，et al.Association of Prognostic Value of Primary Tumor Location in Stage III Colon Cancer With RAS and BRAF Mutational Status.JAMA Oncol. Published online November 22, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3695