其实，与一些妇科医生交流的过程中，每当谈到免疫的时候，经常会有人会告诉我:"肿瘤免疫如今还是一种猜想，尚未得到证实。"这是委婉的说法。不委婉的时候，人家会直截了当的说:"来来来，你指给我看，免疫在哪呢?"或者"我这有个恶病质的患者，请你借助免疫的力量，让他起死回生吧。"

        天可怜见，我又不是神仙，哪里有本事逆转天命?于是，作为患者家属的我，下定决心，不怕牺牲，排除万难也要好好地写一写肿瘤免疫。

        免疫虽然看不见、摸不着，但是在恶性肿瘤的出现、生长、治疗、复发乃至恶病质的全过程中，都起到了决定性的作用。比如说当下大火的PD-1，这种药物本身不攻击肿瘤，仅仅是阻断了肿瘤的一条信号通路(除了PD-1/PD-L1之外，还有TIM-3等其它的通路)，解除了免疫抑制，但一些癌症患者就能因此借助自身的免疫力量，战胜了肿瘤，达到了完全缓解，如美国前总统卡特。这样的治疗效果，难道不是看得见、摸得着的吗?

        1. 手术

        在很多临床现象中，我们经常都能发现肿瘤免疫的存在，比如说手术。尽管卵巢癌免疫原性较强，哪怕是中晚期有转移，也首选手术，哪怕有复发，只要铂敏感就支持多次手术，但仅仅靠手术肯定不能解决问题。很多对医学不太了解的患者和家属，思想都是直线性的--复发了就切了瘤子呗，长了肿瘤就切、又长了再切，如此往复循环，这样不就能长期生存了吗?

        但是经验丰富的医生都知道，短期复发的(半年内)卵巢癌患者的手术是不能随便做的，非得先化疗，化疗后有良好应答才能手术，如果贸然手术，没选好时机，后果将是灾难性的--远端转移--恶病质--持续消瘦或器官衰竭--死亡。因此，外科医生往往是拒绝做这样毫无意义的手术(造瘘等姑息手术除外)。

        那么，盲目的多次手术缩短患者生存期的原因是什么呢?是因为免疫的持续衰竭。

        肿瘤免疫需要特异性抗原的维持，每次手术减负，切掉瘤子的同时，也掐断了特异性抗原的来源，免疫自然也会随之下调，于是残存的免疫就无法控制新生的转移灶，就像割韭菜似的，割了一茬又长一茬，病情的爆发性进展就由此拉开帷幕。

        所以说，卵巢癌短期复发后，我们往往先选择新辅助化疗，当看到有良好的化疗应答后，才果断采取手术根除。如果多次化疗，病情依然进展，多数情况下是不会考虑手术的--切了还不如不切，即便是硬着头皮做了手术，患者的预后也不会好，于是就出现了几乎各类癌种都存在的"开关术"现象--肚子打开又缝上，一丁点儿瘤子也不切。很多患者不理解，切一点少一点，一点都不切，不是白挨这一刀了嘛?如果事实真的像患者和家属想的这样，医生怎么可能不做呢?

        2. 放疗

        肿瘤免疫在放疗中也有体现，举个最简单的例子:放疗的远端效应(或异位效应)。少数肝转移的卵巢癌患者，如果我们用放疗或者射频去攻击肝上的病灶(不管其他的地方)，过一段时间我们会发现，一些患者不仅肝脏上的病灶消失了，连带着没有被照射到的肿瘤也跟着缩小，神奇吗?

        新理论为这一现象做出了说明:如果有免疫识别肿瘤的前提下，放疗在杀伤肝转病灶的同时，会释放大量肿瘤抗原，经过一系列的抗原递呈后，免疫对肿瘤的特异性识别将被进一步激活，人体其他部位的病灶自然会受到免疫的同步攻击。对于卵巢癌来说，一旦放疗产生了明显的远端效应，经验丰富的医生就会意识到，手术时机来临了。

        在此，我特别讲一下放疗在卵巢癌中的应用。首先要强调的是，放疗在卵巢癌的地位很低，NCCN指南中涉及到放疗的只有一句话:"WART已经不再作为初始治疗或巩固治疗的选择"。放疗在卵巢癌的临床应用中，多为缓解梗阻等姑息治疗，原因很简单:

        一是放疗后很可能会造成肠道等器官粘连，增加手术难度，影响术后愈后，患者基本上就没有再次手术的机会了，而卵巢癌是少见的可行间歇性手术和多次手术的癌种之一;

        二是卵巢癌多为广泛转移，仅照射一两个部位起不到什么作用，只有极少数患者才能产生放疗的"远端效应"，这种拼人品的"一锤子买卖"并不适合临床应用。

        那么，我们什么时候用放疗比较合适呢?我讲两个医案，希望大家能够据此得到启示:

        ① 卵巢癌患者，1年后复发，颈部淋巴结孤立转移，经化疗将CA125降至正常范围后，对病灶行根治性放疗，患者迄今2年多仍未复发。

        ② 卵巢癌患者，2年后复发，复发后三次化疗SD，又空窗2年半后，多处转移，其中肝转病灶达15厘米，CA125>3000。经谨慎评估，对患者肝转病灶行根治性放疗，肝转病灶缩小至3厘米(有无活性待PET CT排除)，CA125降至45，该患者目前仍在接受治疗。

        第一个医案大家都好理解，像这种孤立复发的铂敏感患者，我们既可以按照指南推荐的方式，选择手术+化疗(首选)，又可以在全身治疗(化疗)有效的前提下，选择局部治疗(放疗)，像这种铂敏感又孤立复发的患者，多数具备良好的肿瘤免疫识别，有机会争取到一个比较满意的缓解期。

        但第二个医案相信很多医生都捏了一把汗，如此巨大的肝转病灶，贸然放疗很可能导致严重后果，但需要说明的是，该患者尽管2年半前化疗效果不佳，但如此漫长的空窗期后(证据一:罕有复发患者能空窗维持两年)，肝转进展到了15厘米却仍未诱发恶病质和黄疸等肝转症状，且一般情况良好(证据二:罕有如此病情患者却无明显症状)，说明仍有较好的肿瘤免疫识别，再加上放疗科给力，家属积极争取，多方合力才取得如此治疗效果。其实这个时候，该患者应采用PD1接续治疗，但其经济条件并不允许，令人扼腕叹息……唉，我家经济条件也不好……

        3. 化疗

        在卵巢癌NCCN指南中，也有一个奇特的现象，相信很多人都难以理解:对于CA125等敏感肿瘤标记物升高的卵巢癌复发患者，立即给予化疗，较出现临床症状或影像学复发再给予化疗并没有生存获益。有数据显示:提前治疗组的总生存期反而会缩短1-2个月。

        按照常理来推断，任何疾病都应该"早发现、早治疗、早受益"的，怎么积极干预、提前治疗反而对病情无益呢?

        经过上面的学习，答案显而易见--出现临床症状后，免疫或多或少会识别肿瘤(有可能是出现症状了，免疫会发现肿瘤，也有可能是因为肿瘤被低效类型的免疫攻击，导致出现了症状)，这个时候再治疗，就有机会借助免疫的力量。

        但免疫不是万能的，本来我们患了癌症，就说明免疫识别比较弱，再加上癌细胞不像细菌、病毒一样那么"外源"的，而是人体自身长出来的"内源"，因此免疫对肿瘤的攻击会有些犹豫(伤害自身怎么办)，而随着多线治疗和时间推移，免疫早晚会把肿瘤抗原当作自身抗原保护起来，不再攻击，比如说患者盆腔里长个大瘤子，一直化疗也不手术，这样的情况下，免疫早晚会把肿瘤的抗原当作自身的抗原保护起来，从而导致出现耐药，因此，当绝大部分卵巢癌患者连续用了2个化疗方案依然无效的情况下，哪怕我们换药理完全不同的化疗方案，也很难再有效了。

        所以NCCN指南指出，曾接受连续两种以上不同化疗方案而无临床获益的患者，再次治疗时获益的可能性很小。这个时候，无论我们再采取什么样的杀伤手段，都难以得到一个持续应答的效果。比如放疗，放疗肯定会让受照射的肿瘤受到损伤，但是如果免疫逃逸了，肿瘤还是会反弹的，就像人体的正常组织一样，受到损伤后再长出来，如同我们胳膊上挨了一刀后伤口会重新愈合一样，但肿瘤会长的更大、更快。

        那么，我们有没有什么办法帮免疫一把呢?有:

        4. Toll样受体激动剂

        我们可以尝试欺骗免疫--在常规治疗中配合toll样受体激动剂。

        谈到肿瘤免疫，不得不首先谈及"树突状细胞"(简称DC细胞)--2011年诺贝尔医学奖的获奖成果。DC细胞是人体功能最强的抗原递呈细胞，它的作用是启动、调控并维持免疫应答中心，可表达Toll样受体(简称TLR，具体是啥可以百度一下)，借助TLR识别病原体相关分子模式(PAMP)，DC细胞会因此被活化而成熟，提供特异性免疫的报警信号，从而诱导辅助性T细胞特异性地攻击肿瘤。

        一个完整的免疫环路是这样的:

        ① 肿瘤细胞死亡释放抗原(放化疗或者是肿瘤细胞在生长中由于各种原因自发死亡);

        ② 树突细胞表达Toll样受体识别PAMP;

        ③ 定向活化抗原呈递细胞和T细胞;

        ④ T细胞运送至肿瘤;

        ⑤ T细胞浸润肿瘤组织;

        ⑥ T细胞识别肿瘤细胞;

        ⑦ T细胞攻击肿瘤。

        这是一个完整的免疫环路，因此，我们的各种免疫治疗都是在环路上的某个节点或者是某个节点的分支上做文章，比如说解除免疫屏蔽(免疫检查点治疗，PD-1、CTLA-4等)，强化抗原呈递细胞功能(治疗中配合免疫佐剂，如白介素10、肿瘤坏死因子、γ干扰素等)，体外扩增改造后的特异性T细胞并回输(如CAR-T和TCR-T)，以及促进效应T细胞和巨噬细胞功能(放化疗联合使用激动剂)。但是肿瘤在免疫逃逸的过程中往往不是只在一个节点或分支上出现了问题，因此，广大厂商都在探索联合治疗的策略。

        在常规治疗中配合toll样受体激动剂是目前最简单廉价的免疫治疗，目前世界上很多大型医疗机构在对此进行深入研究，比如说前些日子大火的TLR9，梅奥诊所的TLR8，甚至今年的美国妇科肿瘤学年会(SGO)也把一项失败的某toll样受体激动剂联合化疗的临床试验列入会议的5项重点摘要之一，重点研究讨论，在试验的亚组的分析中发现，使用了某TLRa的患者总体生存期呈显著差异。

        Toll样受体已经被发现的家族成员共有12个，有花样繁多的Toll样受体激动剂(简称TLRa)可以与之对应。

        我"简单粗暴"地介绍一下我们应用TLRa的原理:放化疗杀伤肿瘤后，会造成局部炎症并释放抗原，有了炎症，T细胞就会过来看看情况，但是由于肿瘤细胞是人体自身长出来的，有点像正常细胞，可是与正常细胞又不完全相同，所以T细胞接下来的态度就比较暧昧了，会尝试着打肿瘤，但又不敢竭尽全力，因为怕伤害到自身，这时候我们加入TLRa，就有可能激活DC细胞，起到了警报作用(相当于警察盘问可疑分子的时候，"热心群众"大喊一声:这是坏蛋!然后T细胞就会不再犹豫，对肿瘤细胞赶尽杀绝)。

        TLRa有很多种，你想得到的、或者想不到的，甚至包括一些中药，但是这些TLRa的安全性令人质疑。那么，我们有没有什么安全的TLRa可以使用呢?通过和病友的沟通交流，我发现某顶级医院采用香菇多糖来配合放化疗诱导免疫，有良好的增敏效果。另外在追踪卵巢癌病友治疗效果的过程中，发现了一些令人惊喜的案例，甚至包括在新辅助化疗期间，2例三期患者CR以及1例四期患者90%以上肿瘤退缩的个案(n<15)。

        有意思的是，那位90%以上肿瘤退缩的四期患者向主治隐瞒了使用香菇多糖的情况，由于化疗效果过好，身为知名专家的主治，认为单靠化疗就可以实现治愈，一度拒绝手术，逼得患者从广州前往北京，更换医院才顺利完成手术。

        香菇多糖这种TLRa比较安全，也是CFDA批准的抗肿瘤辅助药物，虽然该院的使用时间和方式与说明书上的并不一致(说明书的使用方式是静脉给药，而TLRa应皮下注射或瘤内注射)，但从未出现过任何副作用(皮下注射比静脉滴注的安全度性更高)，而且价格也不算贵。

        感兴趣的医生可以尝试配合化疗使用(注意抓住化疗释放肿瘤抗原的窗口期--化疗后3-8天，每日腹股沟皮下注射1毫克)，毕竟但凡是住院，就免不了打一些辅助药，比起胸腺肽等各种毫无价值的"姨肽肽"，香菇多糖获益的可能性更大。有兴趣的医生可以跟药厂联合开展此类临床试验，说不定可以发一篇SCI。

        其他的TLRa在新的临床数据出现之前，不推荐盲目使用。

        小白兔讲卵巢癌

        各位医生大大好，我是一位卵巢癌患者家属--小白兔也有悲伤。

        以前医学界的文章多为医生采编，今天则有些特殊，来了一位业余选手，想要不自量力、全面系统地讲一讲卵巢癌的常见问题、诊治误区、肿瘤免疫和各类新型治疗手段。

        既然是业余选手，就需要特别申明一下，我没有经历过任何医学教培，唯一的医学背景就是娶了个医生当老婆，因此难免存在用辞不够严谨、叙述不够客观等问题，希望大家多多包涵。