樊嘉教授课题组相关研究获国家科技进步奖二等奖

　　复旦大学附属中山医院樊嘉教授领衔的研究项目“肝癌肝移植术后复发转移的防治新策略及关键机制”获得2012年国家科学技术进步奖二等奖。中共中央、国务院于1月18日在北京举行的国家科学技术奖励大会上予以表彰。

　　本项目属于器官移植外科领域，历时12年，完成肝癌肝移植700余例，对肝癌肝移植术后复发转移的防治及其关键机制进行了系统研究，将技术创新成果成功应用于临床，显著提高了肝癌肝移植疗效。

　　建立肝癌肝移植术后复发转移防治的新策略

　　肝移植是治疗肝癌的重要手段之一，肝癌患者约占我国每年肝移植受体总数的40-50%。肝癌肝移植术后复发转移是影响疗效的最主要因素，也是肝移植治疗肝癌的重点和难点。本项目从三个方面构建了肝癌肝移植术后复发转移防治的新策略。

　　肝移植术后需要使用免疫抑制剂进行抗排异治疗，但如果过度免疫抑制，又会给肝癌复发转移创造条件。如何才能平衡这一矛盾呢？樊嘉教授的课题组使用一种肝癌肝移植术后机体免疫功能的综合评估方法——Cylex法，利用检测外周血CD4阳性T淋巴细胞中ATP的浓度来监视免疫功能，当ATP值大于300ng/ml则表示机制处于容易发生排异的状态，若ATP小于175ng/ml则提示免疫功能过于低下。同时结合免疫抑制药物浓度的测定，调整用药将ATP值控制在合适范围之间，达到免疫抑制剂用量最少，肿瘤复发风险最低。

　　传统的免疫抑制剂FK506在抗排异的同时，对肿瘤细胞的增殖和转移却起到促进作用。雷帕霉素作为一种新型免疫抑制剂，同时具有抗排异与抗肿瘤增殖的作用。本项目建立了以雷帕霉素为基础的具有抗复发转移作用的免疫抑制方案，以雷帕霉素代替FK506或联合使用雷帕霉素和分子靶向药物索拉非尼，有效降低了肝癌肝移植术后病人转移复发机率。

　　课题组根据中国国情总结出的“上海复旦标准”结合术前血清学检测所建立的预测模型，完善了肝癌肝移植术后复发转移的完整预测体系，用以指导是否适合行肝移植手术。“上海复旦标准”扩大了入选人群的范围，而且术后4年生存率及无复发生存率与最严格的“米兰标准”相比差异无统计学意义，因而在不降低术后生存率的前提下使更多肝癌患者受益。血清学检测包括利用血浆循环DNA分子中两个单核苷酸多态性（SNP）检测位点与移植术后复发的关系，还包括通过血清蛋白质组学的指纹图谱建立决策树，可以辅助“上海复旦标准”术前评估肝癌患者行肝移植术后复发转移风险。

　　揭示肝癌肝移植术后复发转移的关键机制

　　率先在国际上建立能完全模拟人肝癌肝移植临床的大鼠模型。模型具有急性排斥及术后100％的发生复发转移的特性，而且建模方法简便易行、重复性好，可为肝癌肝移植术后复发的研究提供良好平台。

　　首次证实Capn4蛋白与肝癌的侵袭转移潜能密切相关，能影响肝癌肝移植患者的预后，可作为肝癌肝移植术后复发的独立预后因素。发现肝癌组织中的X连锁凋亡抑制蛋白是影响肝癌肝移植术后复发转移的关键因素。首次尝试从癌周的免疫微环境角度阐述肝癌肝移植术后复发的机制，证实癌周及肝癌组织中浸润性免疫细胞亚群的比例可预测肝癌肝移植预后。

　　应用本项目提出的防治新策略，使本中心肝癌肝移植术后5年生存率由应用前的56.1％提高至65.9％；主要的学术观点和成果发表论文50篇，SCI收录18篇，他引353次，总影响因子66.419，单篇最高10.885；部分成果在全国25家主要的肝移植中心经4000余病例应用，证实可显著提高肝癌肝移植疗效，社会效益显著。