2017年，NSCLC的治疗上一如既往的取得了很多重大进展，主要体现在分子靶向治疗和免疫治疗。在靶向治疗上，新的高效低毒的药物进入临床;免疫治疗上，免疫检查点抑制剂向更前线跨越，作为局部晚期NSCLC放化疗后的维持治疗，显著延长PFS，但在晚期NSCLC一线治疗上，免疫检查点抑制剂单药的疗效却表现各异。近日，《Nature Reviews·Clinical Oncology》特邀德国肺脏研究中心的David F.Heigener和Martin Reck教授撰文，盘点2017年肺癌领域的重磅研究。

1. EGFR突变患者的靶向治疗

EGFR突变型晚期NSCLC患者的一线标准治疗是一代或二代EGFR TKI，然而，所有患者不可避免的会发生耐药，耐药后约50%的患者会出现EGFR T790M突变。三代EGFR TKI奥希替尼旨在克服EGFR T790M突变，选择性的作用于EGFR敏感突变和T790M突变，对野生型EGFR几乎没有亲和力。在III期临床试验AURA3研究中，入组419例一代或二代EGFR TKI耐药后T790M突变的患者，头对头比较奥希替尼和标准的培美曲塞铂类化疗，在2017年最新报道的数据显示，奥希替尼可以显著提高ORR，延长患者的中位PFS达5.7个月(PFS为主要研究终点)。此外，在基线合并中枢神经系统转移的患者中，奥希替尼相比于化疗也可以延长PFS达4个月。更重要的是，奥希替尼相比于化疗，严重不良事件的发生率显著更低。奥希替尼成为第一个获得FDA批准的，用于一线EGFR TKI耐药后T790M突变患者的标准治疗。未来，更多关注的讨论在于：奥希替尼的最佳使用实际?

随着III期临床试验FLAURA研究的公布，这一争论更为激烈。在2017年ESMO会议上报道的FLAURA研究结果显示，奥希替尼对比标准治疗(吉非替尼或厄洛替尼)用于EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗，可以显著延长患者的PFS(mPFS分别为18.9m vs 10.2m)，3度不良事件发生率分别为34%vs 45%。

2. ALK重排患者的靶向治疗

ALK重排也是晚期NSCLC重要驱动基因之一，过去5年，克唑替尼一直推荐用于ALK阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗，然而，接受克唑替尼治疗的患者最终会发生耐药，一方面受克唑替尼和多耐药蛋白的亲和力(MDR1)影响，使得克唑替尼很容易泵出颅外;另一方面，ALK激酶区会出现很多获得性的耐药突变，影响克唑替尼治疗的疗效。因此，二代的ALK TKI，如alectinib(不是MDR1的作用底物)，且在临床前研究中显示出对ALK耐药突变活性，用于克唑替尼耐药的患者可能会取得很好的疗效。

在III期临床试验ALEX研究中，入组303例ALK阳性的晚期NSCLC，头对头比较alcetinib和克唑替尼，在克唑替尼组和alcetinib分别中位随访17.6个月和18.6个月后，结果显示，alctinib可以显著延长患者的PFS(主要研究终点)。此外，alcetinib组和克唑替尼组发生颅内进展的患者比例分别为12%vs 45%，这也强烈支持二代ALK抑制剂有更好的CNS活性。ALEX研究和J-ALEX研究的结果，肯定了alcetinib用于ALK阳性初治患者的疗效。与EGFR突变的患者类似，后续需要进一步优化药物的使用秩序，尤其是在新药层出的时代。

3. CheckMate026研究

2016年，KEYNOTE-024研究重磅发布，结果显示，一线Pembrilizumab对比含铂双药化疗用于驱动基因野生型，PD-L1>=50%的晚期NSCLC一线治疗，可以显著改善患者的PFS(10.3个月vs 6.0个月，P<0.001)和OS(HR=0.60，95%CI 0.41-0.89;P=0.005)。而同期报道的CheckMate026研究，入组PD-L1>=5%的患者，研究结果没有达到主要终点，noviluab的化疗组的中位PFS分别为4.2个月和5.9个月，此外，在ORR和OS上也均表现为阴性结果。进一步分析PD-L高表达亚组(PD-L1>=50%)的患者，nivolumab和化疗组仍无差异。

与KEYNOTE-024研究对比，造成CheckMate026阴性结果的可能原因包括：PD-L1表达的cut-off值，不同的检测方法，以及两个治疗组间患者基线特征的不均衡(化疗组PD-L1>50%的患者比例更高)。这两个临床研究的结果，也显示出，在新药研究上，寻找合适生物标志物来筛选入组人群的重要性。

有趣的是，在CheckMate026研究对于肿瘤突变负荷(TMB)分析上，发现了有意思的结果。在312例(58%的ITT人群)有肿瘤组织和血浆标本进行突变分析的患者中，TMB低(<100个错义突变)或中等(100-242)的患者，从nivolumab治疗中获益较少(nivolumab组mPFS分别为3.6个月和4.2个月;化疗组的mPFS分别为6.9个月和6.5个月);而TMB高(>=243)的患者，nivolumab显著提高ORR(47%vs 28%)，改善PFS(9.7个月vs 5.8个月)。此外，PD-L1的表达和TMB没有相关性。后续，需要进行前瞻性的研究去进一步明确TMB作为预测标志物的价值。

4. PACIFIC研究

在免疫治疗用于晚期NSCLC取得众多研究进展后，越来越多的研究开始关注免疫治疗用于相对早期患者的疗效。目前，对于III期NSCLC患者，标准的治疗模式为放化疗。在III期临床试验PACIFIC研究中，评估了维持免疫治疗的疗效，研究入组719例III期NSCLC患者，在同步放化疗后，2：1随机分配接受抗PD-L1单抗durvalumab或安慰剂治疗。主要研究终点为PFS和OS。目前，OS数据尚未成熟，但PFS数据显示，durvalumab显著延长患者的PFS，分别为16.8个月和5.6个月，这一研究结果是非常鼓舞人心的，但后续需要关注但终点问题是：是否有更多的患者在接受durvalumab治疗后得到治愈?还是因为疾病进展后的交叉治疗，使得两组患者的OS最终没有差异? 期待OS的结果。

2017年，在NSCLC的治疗上，我们取得了重大的研究进展，尤其是靶向治疗和局部晚期NSCLC的免疫治疗。然而，免疫检查点抑制剂单药用于晚期NSCLC一线治疗上不一致的结果，是影响决定晚期NSCLC最佳治疗决策上的一个小的绊脚石。

原始出处：

David F. Heigener & Martin Reck.Giant steps and stumbling blocks.Nature Reviews· Clinical Oncology. 21 Nov 2017