二代EGFR TKI阿法替尼和dacomitinib属于不可逆的EGFR 抑制剂，理论上其疗效优于一代EGFR TKI，但因为作用范围较广，副作用也相对更大。由吴一龙教授牵头进行的ARCHER1050研究，是第一个头对头比较二代EGFR TKI和一代TKI的III期临床研究，主要研究结果在今年的ASCO会议上报道，目前全文正式发布在《柳叶刀·肿瘤学杂志》。

        背景

        EGFR突变是晚期NSCLC最重要的驱动基因之一，晚期肺腺癌患者的EGFR突变率为10-44%。目前，一代EGFR TKI吉非替尼和厄洛替尼，以及二代EGFR TKI阿法替尼已经获批用于EGFR突变型晚期NSCLC的一线治疗。与一代EGFR TKI不同，二代EGFR TKI阿法替尼和dacomitinib属于不可逆的EGFR 抑制剂，可以抑制ERBB家族的3个激酶成员(EGFR/HER1，HER2和HER4)。既往，阿法替尼对比含铂双药化疗用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗的研究数据显示，阿法替尼显着优于化疗，但一代TKI与二代TKI头对头比较的数据较少。

        单臂II期研究ARCHER1017显示，dacomitinib用于晚期NSCLC一线治疗疗效卓越，ORR为75.6%(95%CI：60.5-87.1)，mPFS为18.2个月(95%CI：12.8-23.8)。基于此，进行了III期研究ARCHER1050，在晚期EGFR突变的NSCLC患者中，评估dacomitinib对比吉非替尼的疗效和安全性。

        方法

        ARCHER1050是一个国际多中心的，III期开放临床研究，在全球7个国家，71个中心进行。研究入组了组织学或细胞学确诊的IIIB/IV期NSCLC，至少有1个靶病灶，且靶病灶既往没有接受过放疗。要求患者在入组前接受了EGFR突变检测，肿瘤组织检测患者为EGFR敏感突变(exon19del或L858R突变，伴或不伴T790M突变)。主要的排除标准包括：混合型的组织学或细胞学类型，少见的EGFR突变，伴脑或脑膜转移，既往有或目前可疑弥漫性非感染性肺炎或间质性肺炎。

        患者随机1：1分配接受dacomitinib或吉非替尼，分层因素包括种族(日本 vs 中国 vs 其他亚裔 vs 非亚裔)，EGFR突变类型(exon19del vs L858R)。主要研究终点为独立评估委员会(IRC)评估的意向性人群(ITT)的无进展生存期(PFS)，次要研究终点包括研究者评估的PFS，IRC和研究者评估的ORR，OS，30个月的OS率。其他次要终点包括安全性评估和患者报告的生活质量。

        结果

        2013年5月9日至2015年3月20日，研究共筛查720例患者，其中452例符合入组标准，随机分配接受dacomitinib(227例)或吉非替尼(225例)，研究入组流程图

        截至2017年7月29日，dacomitinib组患者的中位治疗周期为15.3个月，吉非替尼组患者的中位治疗周期为12个月。目前，两组分别还有66例(29%)和38例(17%)的患者仍在接受治疗。ITT人群的中位随访时间为22.1个月(95%CI：20.3-23.9)，根据IRC的评估，dacomitinib组136例(60%)患者进展，吉非替尼组179例(80%)患者进展。dacomitinib组和吉非替尼组的中位PFS分别为14.7个月(95%CI：11.1-16.6)和9.2个月(95%CI：9.1-11.0)，HR=0.59(95%CI：0.47-0.74)，P<0.0001，如下图2A。预计24个月的无进展生存率，dacomitinib组和吉非替尼组分别为30.6%和9.6%，研究者评估的PFS和IRC评估的数据一致，见下图2B。

        研究同时进行了不同亚组患者的PFS分析，见下图所示，亚裔患者似乎从Dacomitinib组的治疗中获益更多。

        两组患者的ORR相当，见下表2和图4，对于EGFR exon19del的患者，Dacomitinib组和吉非替尼组的ORR分别为76%和70%。对于EGFR L858R突变的患者，Dacomitinib组和吉非替尼组的ORR分别为73%和74%。对于治疗有相应的患者，Dacomitinib组的疗效持续时间显着长于吉非替尼组(HR=0.40;95%CI：0.31-0.53，P<0.0001)。研究者评估的数据与IRC评估的数据一致。ITT人群中，Dacomitinib组和吉非替尼组的ORR分别为75%和70%，中位疗效持续时间分别位15.9个月和9.2个月，HR=0.55，95%CI：0.42-0.71;P<0.0001.

        至最后随访日期，患者的总生存数据尚未成熟，仅167例患者死亡，Dacomitinib组和吉非替尼组分别为76例(33%)和91例(40%)。

        安全性分析：两组患者发生任意级别的不良事件(AE)的患者分别为226例(>99%)和220例(98%)。Dacomitinib组最常见的AE为腹泻，甲沟炎，痤疮和188体育平台论坛 炎。吉非替尼组最常见的AE为腹泻，AST升高，ALT升高。两组患者3-4度AE发生率对比：痤疮(14% vs 0%)，腹泻(8% vs 1%)，AST升高(1% vs 8%)。两组患者任意原因的4度AE发生率相当，均为2%。治疗相关的严重AE发生率，Dacomitinib组为9%，吉非替尼组为4%。

        肺癌相关的症状和总体生活质量对比：如下图5所示，在总体生活质量评估时，两组患者均有改善，差异有显着统计学一样，但无临床意义。此外，两组患者均观察到临床有意义的胸痛减轻，但腹泻和188体育平台论坛 溃疡的症状加重。

        结论和讨论

        ARCHER 1050研究是第一个随机III期临床研究，直接对比二代EGFR TKI和标准的一代EGFR TKI吉非替尼，一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者。结果显示，Dacomitinib的PFS显着优于吉非替尼组，这一研究结果支持Dacomitinib用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗，为这类患者提供了一个新的治疗选择。

        原始出处：

        Yi-Long Wu, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)： a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18： 1454–66.