【多种耐药癌细胞有一个隐藏的弱点】加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员已经发现了一个基因漏洞，可以让肿瘤学家消灭跨多种不同癌症类型的耐药癌症。2017年11月1日在“自然”杂志上发表的研究结果表明，如果能够在人类患者身上验证这一新方法，就可以预防癌症复发。

        肿瘤学家一般认为，耐药性是癌症遗传进化的一个方面：一些患者的癌细胞要么拥有或开发新的突变，使其能够在治疗的影响下生存下来，从而导致新的耐药肿瘤的复发。然而，在2010年，马萨诸塞州总医院癌症中心的研究人员发现了一种方法，可能会避免癌症，而不需要新的基因突变：肿瘤内的一小部分癌细胞，称为“残存细胞”，处于休眠细胞状态允许他们生存，然后复兴和产生新的癌症生长。

        负责这项新研究的加州大学旧金山分校博士后研究员Matthew Hangauer博士说：“连续的细胞在临床中的确切作用还不得而知。 “但许多肿瘤学家会非正式地告诉你，患者中似乎出现了非遗传性药物耐药性，这些天然高度耐药的细胞是解释这一点的有力候选者。

        最近的研究，包括加州大学旧金山分校药学院的Lani Wu博士和Steven Altschuler博士2016年的一项研究表明，在癌症治疗过程中，持久细胞可能充当肿瘤细胞的残余储库，可能存在多轮治疗一直处于休眠状态，直到有些细胞终于进化出传统的遗传抗性，导致复发。

        为了寻找持久细胞的生物学弱点，Hangauer及其同事使用RNA测序来寻找未经处理的乳腺癌细胞系与来自该药物拉帕替尼高剂量治疗9天后存活的细胞系中的残存细胞之间的基因活性差异。他们发现持久细胞在间充质细胞(构成骨，软骨，肌肉和脂肪的细胞)典型的基因中具有较高的活性水平，但在某些必需的细胞承受氧化应激所必需的基因中活性较低。

        今年早些时候，Broad研究所的Stuart L. Schreiber博士及其同事(他们中的一些人是本文的共同作者)发表了Nature研究，他们发现最近对间充质状态的癌细胞发现了一种称为铁浓化的氧化细胞死亡形式，并表明这种命运可以通过阻断谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)来触发。

        Hangauer说：“我们将我们的研究结果与我们的发现联系起来，认为细胞具有强大的间充质样基因表达特征，并研究持久细胞是否也可能依赖于GPX4在癌症治疗中存活的能力。

        在本研究中，研究小组发现抑制GPX4的化合物可以选择性杀死实验室中药物治疗的乳腺癌细胞，而对未经治疗的乳腺癌细胞或正常的人类乳腺细胞没有明显的影响。作者随后将这一发现推广到多种不同类型的癌症，包括黑色素瘤，肺癌和卵巢癌。在每种情况下，在癌细胞系中的实验显示，GPX4抑制剂特异性地在药物处理的持久细胞中引发铁转化细胞死亡，但是在未处理的癌细胞中不诱导细胞死亡。

        “当我们看到GPX4抑制剂可以杀死许多不同类型的癌细胞时，我们开始兴奋起来，”Hangauer说。 “我们一直假定我们的观察结果是乳腺癌特有的，但是决定测试其他类型的肿瘤，并且很高兴看到这一切都是有效的，这是非常罕见的事情。

        “我们的数据意味着抗药性细胞的这种弱点超越了癌症的谱系，”Hangauer继续说。 “我们还发现，它超越了最初用于治疗癌症的特定药物，这意味着这可能是一个通用的战略，以消除癌症的能力，以逃避治疗和未来的复发。”

        鉴于在人类中治疗耐药性癌症的明显含义，研究人员在实验室小鼠中开发了临床前测试。他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术使人类黑色素瘤细胞中的GPX4基因失活，将这些细胞移植到小鼠体内形成缺乏GPX4酶的肿瘤，然后用黑色素瘤靶向药物治疗小鼠使肿瘤缩小。他们发现尽管持续药物治疗，GPX4完整的对照肿瘤很快就会复发，但是缺乏GPX4的肿瘤从未恢复。

        这些结果表明，将靶向肿瘤缩小疗法与能够消除残存细胞的GPX4抑制剂组合可能是预防多种人类癌症复发的极有前途的方法。

        Hangauer强调目前可用的抑制GPX4的化合物不能有效地浸润组织，因此开发可用于杀死人癌症患者残存细胞的新化合物是未来研究的重要优先事项。 Hangauer说，同样重要的是要注意在动物体内完全阻断GPX4的毒性很大。然而，有可能有一个有效剂量的GPX4靶向药物，可以消除人类患者的耐药性持续病细胞，同时不会伤害身体中的其他细胞。

        这项工作是Michael McManus博士，微生物和免疫学的Vincent和Stella Coates授予的主席和UCSF188bet在线平台网址 中心的成员之间的密切合作; Frank McCormick博士，FRS，DSc(Hon)，UCSF David A. Wood肿瘤生物学与癌症研究特聘教授，以及加州大学旧金山分校Helen Diller家族综合癌症中心教授。

        “目前有数十亿美元的努力来生产小分子来杀死特定的癌细胞，但这些治疗方法的普遍缺陷之一是，即使在最成功的例子中，你的医生通常只会说”你正在缓解“因为经常发生的是慢性癌症反弹。“麦克马纳斯说。 “问题是，虽然最有效的药物杀死了99.9%的癌细胞 - 剩下的很小一部分对药物没有反应，并成为复发的种子。

        “我们的研究首次发现了来自许多不同癌症(包括乳腺癌，黑色素瘤，肺癌和卵巢癌)的耐药细胞所共有的广泛的，独特的基因脆弱性，这让我们梦想着最终能够擦拭100%的病人的癌症，并防止复发。”

        原始出处：

        Matthew J. Hangauer， Vasanthi S. Viswanathan， Matthew J. Ryan， et al.Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition.Nature doi：10.1038/nature24297.