十六世纪，埃及出现了世界上第一个有记载的癌症病例——乳腺癌，一场与肿瘤对抗的大幕就此揭开。

1942年，随着第一个抗肿瘤药物氮芥的发现，肿瘤内科治疗拉开了序幕。上世纪90年代起，紫杉类药物的卓越效果，奠定了辅助化疗的基石地位。近年来，随着内分泌靶向和免疫精准治疗的发展，乳腺癌的治愈不再遥不可及。

10月21日，在第十二届上海国际乳腺癌论坛上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授以《鉴往知来——从中国临床研究看精准化疗的方向和实践》为题，深入阐述了他的思考。

在随后的专场讨论中，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授带领6位国内顶尖乳腺癌专家对“精准化疗如何在中国更好实践”这一话题展开热烈讨论。《医学界》记者有幸聆听现场并予以整理，以飨读者。

从左到右：王殊教授、王永胜教授、王树森教授、邵志敏教授、徐兵河教授、江泽飞教授、胡夕春教授

真实世界的中国数据：

何为乳腺癌治疗基石?

乳腺癌发病率占中国女性恶性肿瘤第一位，死亡率占第五位。同时，我国乳腺癌平均发病年龄(48.7岁)早于西方近10年，且BRAC基因突变特征也有所不同。如何针对我国国情寻找更为有效的乳腺癌治疗方法是目前亟待解决的问题。

而随着临床研究的不断进展，全球肿瘤领域研究者们在继续探索规范的同时，逐渐将注意力转移到临床实际的问题发现与解决过程中，“真实世界研究(RWS)”已走上重要舞台。2016年12月，美国国会在官网上公布了《21世纪治愈法案》，允许利用“真实世界证据”取代传统临床试验进行扩大适应症的批准。

在我国化疗的发展史中，近20年以紫杉类为首的药物创新和优化，不断改善中国患者的预后，多西他赛在这之中发挥了极大的作用：

1981：多西他赛首次合成;

2005：BCIRG 001奠定多西他赛辅助化疗基石地位;

2006：USO9735开启非蒽环类药物辅助治疗的标准方案，PACS 01 EC vs. FEC-T 开启蒽环紫杉序贯方案;

2008：E1199 AC-T/P第一个紫杉类优化选择的研究，多西他赛3周方案与紫杉醇单周方案都是辅助化疗的标准方案;

2011：N9831/B31 AC-TH作为HER2阳性患者的I类首选辅助治疗方案;

2013：B-38增加吉西他滨未进一步改善AC-P的获益;

2015：BCIGR 005 TAC vs. AC-T 奠定多西他赛与蒽环联合和序贯方案同等疗效，BCIGR 006 AC-TH和TCbH带给HER2+患者更多治疗选择;

2016：FinXX-探索紫杉联合蒽环方案中加入卡培他滨是否带来额外获益;

2017：ABC/PLAN B 精准化疗时代下，探索6TC细分人群。

在乳腺癌领域，我国的研究者也早已进行了真实世界研究的探索：2011年，针对45，200名中国乳腺癌患者十年(1998-2008)回顾性分析的真实世界研究[1]显示：我国乳腺癌主要治疗手段仍为化疗，10年间辅助化疗的占比稳定在78%左右，81.4%的乳腺癌患者选择了(新)辅助或晚期化疗。

具体到化疗方案的选择上，该研究发现，自2007年前后起出现“拐点”，以紫杉为基础的方案逐渐取代蒽环为基础的方案继而成为化疗基石。总体来说，无论是辅助化疗还是新辅助化疗：十年间紫杉和蒽环联合方案选择比例呈显着上升趋势;含紫杉(无蒽环)方案也呈上升趋势;十年间含蒽环无紫杉方案选择比例呈现下降趋势。

最新中国数据揭秘：

多西他赛联合蒽环为主打方案

2017年，又一项我国真实世界研究在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上重磅发布：徐兵河教授带领的研究组对2007-2014年间多西他赛为主的辅助化疗方案的多个大型临床研究数据进行汇总分析[2]。该研究入组了中国3020名乳腺癌患者，患者主要来自综合医院(79%)，一线城市与二线城市人数基本相同(52% Vs 48%)。

研究结果显示：在我国真实临床实践中，无论城市级别与医院类别，多西他赛与蒽环联合方案(TEC)比例最高(24.5%)，其次是TC方案(17%)。国际指南所推荐的多西他赛与蒽环序贯方案(FEC-T， EC-T)在中国实际使用频率相对较低(6.1%和5.9%)。

已获证：

我国多西他赛耐受性与欧美基本相同

对于多西他赛的使用剂量，很多临床医生都担忧中国患者能否承受欧美指南剂量、多西他赛的副反应是否会导致减量、给药周期和化疗天数减少等问题。针对多西他赛耐受程度和暴露量，这篇重磅研究中同样做了针对性分析。

研究结果显示：有78.3%的患者进行了G-CSF预防性用药，通过G-CSF预防性用药，绝大多数患者不会因为副作用而减量(未减量患者比例为96.1%)。

多西他赛与蒽环联合方案给药周期最长(平均5.3个周期)，且平均剂量与欧美人群相似。而多西他赛与蒽环序贯方案的化疗天数最长(平均151.4天)，但平均给药剂量偏低，约为欧美剂量的80%左右。城市分层后发现，一线城市多足剂量使用，而非一线城市剂量偏低。

对于研究结果，徐兵河教授认为，尽管存在对多西他赛副作用的担忧，但在良好的预防措施下并不需要盲目减量，研究证明通过预防性使用G-CSF，我国乳腺癌患者可以耐受欧美指南的剂量。

对于联合或序贯两种方案的真实世界人群选择特征，该研究也进行了探索：年龄<40岁，低体重，绝经前，未知ER状态，小叶癌患者更倾向选择多西他赛/蒽环联合方案;年龄<40岁，ER状态阴性的患者更倾向选择多西他赛/蒽环序贯方案。

徐兵河教授在最后总结道，在目前全程多学科治疗的背景下，我们应该探寻中国特色的乳腺癌治疗模式。治疗要有“度”，“精准化疗时代”更需精细化管理和优化化疗策略，不随意做加法，不轻易做减法。面对纷杂的临床研究，我们更需审慎分析，探究不同获益人群，为中国临床实践带来借鉴意义。

热点追踪：

专家共话真实世界研究

徐兵河教授的精彩演讲引发了在场专家对于化疗中真实世界研究的讨论。在复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授的主持下，在场的6位国内乳腺癌内外科顶尖专家就“何为真实世界研究”提出了自己的看法。

徐兵河教授发言指出，真实世界研究顾名思义是对真实人群做出的研究，目前来看，由于真实世界研究样本囊括用药可能存在自行减量或加量等情况，会对药物的毒副作用和安全性提供更有价值的结果，在研究过程中，由于样本的数量巨大，很可能发现药物新的适应证等额外收获。

在随机临床试验中，很多患者常常面临各种原因而无法入组，他们对于药物的反应如何仍是一个未知数，随机临床试验的结果很可能没有覆盖这一人群。因此，军事科学院307医院江泽飞教授指出，真实世界研究很好的弥补了这一缺陷，这也是为什么真实世界研究结果如此重要。

对于随机临床试验和真实世界研究所得结果的重点，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授有着自己的看法。胡夕春教授认为，对于用药剂量的调整和确定，随机临床试验的结果更有意义;而药物的安全性包括毒副作用的评估，真实世界研究将更加全面准确。单纯依靠一项实验都不能进行全面的评估，各取其长是最理想的处理方法。

对于真实世界研究的特殊意义，中山大学附属肿瘤医院王树森教授提出，部分特殊病种无法获取随机临床试验数据，此时真实世界研究将会是一个更好的选择。

山东省肿瘤医院王永胜教授指出，真实世界研究将会有效补充由于随机临床试验的样本量较少而尚未发现的表现，真实世界研究对于随机临床研究会起到很好的规范和补充作用。

北京大学人民医院王殊教授则将目光放在了真实世界研究数据的可信性上，由于真实世界研究的样本量巨大，如何确保样本的准确和真实是很重要的，取样和调查都要确保标准，否则就会变成不真实的研究数据。

邵志敏教授总结道，作为一种热门的新兴研究方法，真实世界研究对于新给药方案甚至是新药的评估都很有价值，将会推动乳腺癌乃至其他疾病治疗方法的更新。

现场提问环节

观众

对于新药来说，我们常常依据外国的随机临床试验结果进行指导应用，如果随后的真实世界研究等等其他针对中国人群的研究结果出现了相反结果，应该如何进行用药方案的修订和更正?

江泽飞教授

目前针对中国乳腺癌患者的随机临床试验确实偏少，如多西他赛等化疗药物的剂量、疗程仍然处于按照国外指南试验结果，“摸着石头过河”的治疗方法，疗效与安全性究竟如何，还需要进一步包括真实世界研究的相关研究探索，需要大家的共同努力。

王树森教授

发现国内外研究的偏差仅仅是研究的第一步，接下来要进一步挖掘目标人群地区的差异，才能更好地指导用药方案的修改。

结语

自1942年化疗诞生伊始，乳腺癌的化疗已经经历过几代的更新，目前以多西他赛联合蒽环为主的化疗方案成为治疗基石，而针对多西他赛的最新真实世界研究表明，通过G-CSF预防性用药，绝大多数患者不会因为副作用而减量，多西他赛联合给药剂量与欧美人群相近。相信随着真实世界研究的开展与深入，适合我国乳腺癌患者多西他赛的用药方案将不断更新，乳腺癌的治愈不再遥远。

SACN.DOC.17.10.7158b 有效期至2019年2月