2017年9月27日~9月29日，第20届全国临床肿瘤大会暨2017年CSCO学术年会在福建厦门隆重召开，在CSCO海峡两岸乳腺癌专场中来自济南军区总医院王宝成教授发表了《抗血管生成治疗耐药的理解与对策》的精彩演说。

        一、肿瘤血管依赖理论的提出

        1787年最初描述血管生成Dr John Hunter;1800一些德国病理学家观察到人类肿瘤高度血管化;

        1945 Algire提出肿瘤血管生成(Tumor angiogenesis)和血管新生化(neovasclarzation)的概念;1971 里程碑的发表：Judah Folkman。

        抗血管的生成，阻断血供和抑制肿瘤生长逐步成为治疗肿瘤的一个重要方案，肿瘤血管生成和抑制已得到深入研究并广泛应用于临床。目前研究显示，肿瘤血管生成治疗，可改善患者的生存状况，常见肿瘤的治愈率也有一定程度的提高，但临床中仍遇到一些问题，主要就是耐药。

        二、抗血管生成治疗的耐药机制

        第一点，血管因素

        1.VEGF通路依赖变化，非VEGF通路依赖，基质细胞相互作用

        2.肿瘤血环生成的复杂过程：不仅仅VEGF

        3.VEGF通路依赖的耐药机制

        配体：VEGF被抑制以后，PIGF、VEGFB、VEGFC和VEGFD仍可在VEGFR的信号通路中发挥作用，最终导致肿瘤血管的生成

        受体：VEGFR3在肿瘤内皮细胞中表达，并参与血管芽生及内皮细胞增殖

        4.VEGF基因多态性

        5.非VEGF通路依赖的配药机制

        1)FGF生长因子家族

        2)PDGF-PDGFR

        3)Delta样配体4(DII4)-Notch信号通路

        4)血管生成素(Ang)-Tie信号通路

        5)转录因袭HIF-1激活多种下游效应

        6.替代性促血管生成因子的增强表达

        在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、胎盘生长因子和肿瘤坏死因子α等其他血管生成因子。

        7.肿瘤血管申城的另一条关键通路：DII4/Notch 信号通路

        Notch受体有多种跨膜配体，与血管生成相关的Delta样配体4只表达与内皮细胞表面。

        王宝成教授还为我们详细讲解了整合素信号通路、套入式血管生成及血管生成拟态。

        8.血管的供选择

        1)血管生成的速度快

        2)只需很少的内皮细胞增殖

        3)血管通透性低

        第二点，肿瘤因素

        1.肿瘤细胞的异质性

        肿瘤细胞的异质性是恶性肿瘤的特征之一。肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。肿瘤异质性不仅是单独的随机突变，还有多变的环境选择力量。符合达尔文的物种选择进化动力学说。

        异质性肿瘤细胞比一般细胞更有生存优势，逐渐被肿瘤选择并保留下来，不仅对一般细胞的毒性药物产生抗性，对抗血管治疗也获得耐药性，使血管生成治疗效果降低。

        2.肿瘤细胞自噬

        自噬是细胞质内双层膜包裹部分胞质和细胞内降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体，进一步与溶酶体融合成自噬溶酶体，降解其所包裹内容物的过程。自噬一方面为细胞本身代谢和某些细胞器更新提供能源，另一方面当细胞处于应激状态时，细胞通过自噬方式“自杀”诱导细胞凋亡。

        第三点，传统耐药机制

        1)肿瘤细胞的多药耐药(MDR)

        2)多药耐药相关蛋白(MRP)

        3)乳腺癌耐药蛋白以及肺耐药相关蛋白

        4)谷胱甘肽转硫酶系统(GST-π)

        第四点，肿瘤微环境变化

        1.缺氧诱导因子

        2.免疫抑制

        3.P53基因缺失

        P53+肿瘤血管密度、数量增加，同时P53+肿瘤细胞生存能力和抗凋亡能力均有增强。

        三、思考与对策

        1.联合治疗

        1)抗血管生成治疗+TKI

        J025567：贝伐珠单抗联合厄洛替尼

        2)抗血管生成治疗+免疫治疗

        抗血管生成治疗+免疫治疗在许多案例都取得了不错的成果，通过OKI研究了解免疫治疗与EGFR基因状态的关系。

        3)抗血管治疗+Atezo

        2.开发新型抑制

        1)ZODIACZZ临床研究中EGFR FISH预测，凡替他尼+多西他赛组有PSF获益。

        2)Lume-Lung1：尼达尼布，延长肺腺癌患者的PSF和OS。

        3)REVEL：多西他赛+雷莫芦单抗，二线治疗NSCLCDE的III期随机临床研究。

        3.调整用药剂量和时间

        1)血管靶向药物要联合还有维持治疗，一线长疗程维持治疗(恩度)晚期(NSCLC)带来更多生存获益，多因素分层分析表明长疗效持续治疗为OS的独立预后因素。

        期中应用泛靶点抗血管生成药物有

        HIFI-α(VEGF关键触发因素)、MMPs(血管芽生和肿瘤转移的关键)、VEGFA(关键促血管生成因子)、PDGF或PDGFR、neuropilin 1肿瘤表皮细胞的VEGF、EGFR(胰腺癌的驱动基因)等

        2)泛靶点抗血管生成药物Endosation有效遏制肿瘤逃逸效应的发生导致肿瘤休眠，

        4.肿瘤血管治疗与耐药的关系

        抗血管治疗→抗血管治疗耐药→再治疗→再耐药，这是一个循环往复的过程。