9月27日，2017 CSCO年会的第一天，韩宝惠教授分享了安罗替尼Ⅲ期临床研究ALTER-0303的结果，该研究获得了主要终点OS及次要终点PFS的双重获益，且不良反应可控。此外，安罗替尼相关疗效预测标志物的数据也会在本次大会以及即将召开的WCLC陆续公布。鉴于其在晚期非小细胞肺癌三线治疗中的有效性及安全性，原研新药安罗替尼有望改写肺癌三线治疗没有标准方案的尴尬局面。

        9月27日下午，由Lancet Oncology、CSCO 和CMT联合举办的中国研究精选报告专场在CSCO会场召开，邀请到著名肿瘤杂志Lancet Oncology的主编和副主编。今天小编主要分享由韩宝惠教授带来的ALTER-0303研究及部分疗效预测标记物。

        NSCLC三线治疗缺乏标准

        随着精准医疗的发展，晚期NSCLC的一、二线治疗已可显着改善患者PFS，且多数患者在一、二线治疗进展后体力状态仍较好，治疗意愿强烈，但目前缺乏高级别循证医学证据的随机对照研究(RCT)数据支持的三线治疗标准来满足这部分患者的治疗。如下：

        三线化疗：临床研究多为回顾性、小样本的，证据级别不高。

        三线EGFR-TKIs：纳入≥2线治疗进展患者的INTEREST、ISEL和BR.21等研究，未根据驱动基因选择患者临床获益有限。

        血管靶向药物治疗：索拉菲尼、舒尼替尼和尼达尼布等用于二线及以上治疗时，临床试验数据显示无论单药还是联合EGFR-TKIs，主要终点OS均未得到显着提高。

        安罗替尼前期研究数据

        安罗替尼为多靶点抑制剂，主要作用靶点包括VEGFR1-3、PDGFRα&β、FGFR1-4、c-Kit。该药最大亮点是针对肿瘤血管生成三条通路受体基因的抑制作用更强，例如对VEGFR2的半抑制浓度(IC50)是舒尼替尼的20倍，索拉菲尼的70倍。药代动力学研究方面，给药后4 ~11个小时血药浓度达峰，半衰期116±47小时。连续用药两周停一周的给药模式可使血药浓度稳定维持在治疗窗之内，另外，安罗替尼是口服药物，使用方便，可提高患者生活质量。

        安罗替尼三线及以上治疗NSCLC的随机、双盲、安慰剂对照多中心Ⅱ期临床研究，结果显示，安罗替尼组和安慰剂组中位PFS分别为4.8个和1.2个月(P<0.001)。DCR达到83.3%， ORR10.00%，且安全耐受性良好。另外，OS从6.3 个月延长至9.3个月，但因样本量有限未得出显着统计学差异。

        ALTER-0303研究

        ALTER-0303为随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究。纳入31家中心439例患者。主要入组标准：18~75岁，ECOG评分0~1分，EGFR/ALK阴性且既往接受至少2种化疗方案治疗后进展，或EGFR/ALK阳性接受过靶向治疗并再经过至少一次系统治疗后进展。主要排除标准：SCLC，中央型、有空腔的鳞癌，咯血(>50ml/天)，有症状未经控制的脑转移。安罗替尼12mg/天，用两周停一周方案，如不能耐受减量至10mg或8mg。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、ORR、DCR和QOL。

        该研究中，两组患者基线特征均衡。安罗替尼将主要研究终点OS从6.3个月延长到9.63个月(HR 0.68，95% CI 0.54~0.87，P=0.0018)。两组OS曲线见下图。

        安罗替尼组和安慰剂组PFS分别为5.37个月 vs 1.40个月(HR 0.25，95% CI 0.19~0.31，P<0.01)。亚组分析PFS获益与年龄、病理类型、EGFR突变状态、转移灶个数(≤3个或>3个)、吸烟状态均无关。两组PFS曲线见下图。

        安罗替尼和安慰剂ORR分别为9.18%和0.7%(P<0.0001)，DCR分别为80.95%和37.06%(P<0.01)。两组疗效瀑布图见下图。

        安全性方面，两组治疗相关不良事件(≥15%)有乏力46.26% vs 22.38%、厌食38.44% vs 20.98%、高血压64.63% vs 13.99%、蛋白尿26.19% vs 13.29%、皮肤毒性43.2% vs 9.09%、TSH升高44.56% vs 4.20%、高甘油三脂血症38.78% vs 18.88%;最常见的≥3级治疗相关AEs为高血压13.27% vs 0%、皮肤毒性3.74% vs 0%、高甘油三脂血症2.38% vs 0、蛋白尿2.38% vs 0.70%。

        韩宝惠教授最后做了三条总结，1、安罗替尼三线治疗晚期NSCLC显着提高了PFS和OS;2、安罗替尼安全性高，没有观察到不可预期的不良反应;3、安罗替尼有望成为NSCLC三线标准治疗。