对于乳腺癌的内分泌治疗，感觉是非常熟悉，但其实仍然带有一些神秘感。熟悉是因为内分泌治疗已经是乳腺癌治疗中一种很成熟的模式，神秘是因为在临床诊疗中仍然有一些问题尚待解决，比如如何选择最合适的治疗人群，继而选择最合适的内分泌药物，从而实现真正的个体化治疗。目前国内有几项重磅研究正在进行。这些研究从中国的临床实际出发，着眼于中国激素受体阳性的乳腺癌患者，对于今后晚期乳腺癌的治疗具有非常大的指导意义。究竟这些研究的背景、意义如何，解决哪些问题，接下来请看从2017 CSCO年会乳腺癌内分泌专场发来的资讯速递。

        1.FRIEND研究：头对头比较一线氟维司群和AI治疗“纯粹”辅助非甾体类AI失败或进展绝经后MBC患者的疗效

        国外证据证明了氟维司群500mg疗效优于AI，但还没有针对非甾体类AI治疗失败后氟维司群500mg和甾体类AI的直接对比数据。基于这个空白，在徐兵河教授的领导下启动了FRIEND研究。FRIEND入组的是绝经后激素受体阳性、辅助治疗接受过非甾体类AI两年以上的患者。研究分为氟维司群500mg和依西美坦25mg两组。另外该研究会检查是否有ESR1基因突变，并分析ESR1突变对甾体类AI和氟维司群的疗效是否有影响。FRIEND的研究结果可以为MBC治疗药物的使用顺序、用药的人群选择及对ESR1突变的认识提供一个更为清晰的思路。目前研究已经启动了一年左右，预估将在2018年入组结束。

        绝经后之“温故而知新”：截至目前，氟维司群500mg已经成为晚期乳腺癌治疗的新标准。针对没有接受过内分泌治疗的患者，FALCON研究给出了直接对比的证据，氟维司群相比AI是更优的一线选择1。针对辅助非甾体类AI治疗失败或进展的患者，AI互换并不能使患者获益，AI互换的PFS仅3个月左右。中国指南中建议尽量不重复使用辅助治疗用过的药物2。SOFEA研究的结果表明在ESR1突变的亚组中，含氟维司群250mg治疗方案的PFS显着高于依西美坦(5.7个月vs. 2.6个月P=0.02)3。BOLERO-2研究显示，NSAI治疗失败后换用依西美坦单药之后的缓解率仅为0.4%4。这些数据虽然不是头对头比较的研究，但给予了良好的参考。基于这些研究中氟维司群良好的表现，有理由期待FRIEND研究中氟维司群500mg获得优势结果。

        2.PROOF研究：比较卵巢功能抑制联合阿那曲唑和卵巢功能抑制联合氟维司群治疗绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者有效性和安全性

        国内超过一半的女性乳腺癌患者是绝经前患者5，因此针对于绝经前以及围绝经期的晚期乳腺癌患者，国内的临床实践情况与国外有所不同。因此针对于这部分病人，由解放军307医院江泽飞教授领导的PROOF研究比较卵巢功能抑制联合阿那曲唑和卵巢功能抑制联合氟维司群的有效性和安全性。目前研究仍然在临床入组中，目前入组超过220例患者。初步显示安全性良好，有效性则有待进一步评估。

        绝经前/围绝经期之“温故而知新”：PALOMA3研究结果显示氟维司群±戈舍瑞林联合安慰剂治疗绝经前既往内分泌进展MBC的PFS达到了5.6个月，与绝经后患者的疗效一致6。MONARCH 2研究同样也纳入了绝经前/围绝经患者(16%-19%)，结果表明氟维司群治疗总体人群的PFS也达到了9.3个月7。以前基于氟维司群在绝经后患者的良好疗效，鉴于绝经前患者的治疗药物选择参考绝经后患者的原则，氟维司群是绝经前/围绝经期MBC的一线选择。同样比较期待PROOF研究的结果。

        3.FANCY研究：全球范围首个氟维司群用于ER(+)、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌维持治疗的研究

        在临床实践中，部分肿瘤负荷比较大、肿瘤进展迅速、症状明显的ER(+)、HER-2(-)的晚期乳腺癌患者，需要在短期控制肿瘤、缓解症状，因此一线选择化疗。而当患者具有临床获益CR、PR或SD>6个月，后续选择化疗还是内分泌进行维持治疗。FANCY是一项评估绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者经一线化疗后，使用氟维司群内分泌维持治疗的临床研究。2017年ASCO会议的结果显示氟维司群一线维持治疗的PFS高达16.1个月，亚组分析还显示，对于既往内分泌治疗敏感的患者更能从内分泌维持治疗中获益8。

        化疗后维持治疗之“温故而知新”：化疗因不良反应而难以耐受，比较难以维持。况且既往韩国的一项GT维持化疗研究的PFS仅为7.5个月9。而晚期乳腺癌患者在尽可能延长总生存的时候要改善生活质量，因此，氟维司群500mg是化疗后维持治疗的优势之选。

        综上，从临床证据的科学性角度出发，无论是针对绝经前/围绝经期、绝经后晚期乳腺癌，还是化疗后一线维持，氟维司群都可以作为晚期乳腺癌的内分泌优选药物(我们一起期待FRIEND和PROOF研究的结果)。另外，从治疗负担的经济性角度出发，氟维司群基于卓越的疗效和安全性，在今年7月被纳入全国医保报销乙类目录，目前北京、浙江、河南、天津、山东等13个省市正式执行新的医保报销政策。相比进入医保前，极大地减轻了患者的治疗负担，让更多的患者享受更优化的治疗。

        参考文献：

        1.Robertson， J.F.R.， et al.，Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON)： an international， randomised， double-blind， phase 3 trial.Lancet， 2016. 388(10063)： p. 2997-3005.

        2.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版).中国癌症杂志.2015;25(9)：641-703.

        3.Fribbens， C.， et al.，Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.J Clin Oncol， 2016. 34(25)： p. 2961-8.

        4.Baselga， J.， et al.，Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer.N Engl J Med， 2012. 366(6)： p. 520-9.

        5.Fan， L.， et al.，Breast cancer in China.Lancet Oncol， 2014. 15(7)： p. e279-89.

        6.Loibl， S.， et al.，Palbociclib Combined with Fulvestrant in Premenopausal Women with Advanced Breast Cancer and Prior Progression on Endocrine Therapy： PALOMA-3 Results.Oncologist， 2017. 22(9)： p. 1028-1038.

        7.Sledge， G.W.， Jr.， et al.，MONARCH 2： Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy.J Clin Oncol， 2017. 35(25)： p. 2875-2884.

        8.Park， Y.H.， et al.，Phase III， multicenter， randomized trial of maintenance chemotherapy versus observation in patients with metastatic breast cancer after achieving disease control with six cycles of gemcitabine plus paclitaxel as first-line chemotherapy： KCSG-BR07-02.J Clin Oncol， 2013. 31(14)： p. 1732-9.