非小细胞肺癌(NSCLC)自表皮生长因子受体(EGFR)突变的发现和验证开始可谓打开了精准治疗时代的大门近年来这一领域获得突飞猛进的发展。并且EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物的发现与发展一直在引领着肺癌精准医学之路的前进方向。从一代以吉非替尼为代表的EGFR-TKI药物确定地位到当前第三代EGFR-TKI奥希替尼所带来的强效、精准的令人叹服的治疗疗效与发展速度并且通过进入医保更新目录的助推让NSCLC诊疗进入了崭新的2.0时代。为此本版回顾EGFR-TKI药物发展历史、描绘当前NSCLC诊疗2.0时代并进一步梳理EGFR-TKI耐药相关机制、药物策略的探索、明确耐药后行二次活检的临床意义，从而全方位地为广大读者呈现当前肺癌诊疗领域的先进理念，提高我国肺癌诊疗水平，进而为NSCLC患者带来获益。

        纵观发展历史肺癌精准医学步入2.0新时代

        肺癌精准医学1.0时代开启开创经典诊疗模式

        近年来肺癌诊疗领域的发展从单病种到根据组织分期指导下的放化疗治疗再到当前根据分子分型决定治疗方案可谓进入了肺癌精准治疗的时代。最早自IDEAL研究首次提示了EGFR-TKI疗效可能与种族相关，使得EGFR-TKI得以问世。2009年公布的IPASS研究为全球首个确定了优势人群靶向治疗的研究开启了肺癌精准医学1.0时代。此后多项研究以突变状态选择人群证实在相对的人群中靶向治疗获益明显。直至今日，EGFR-TKI的地位已不容质疑。在这一学术发展历程当中，EGFR突变的发现和不断验证可谓开启了晚期NSCLC精准治疗的时代且EFGR-TKI的发现与发展一直在引领着肺癌精准医学之路的前进方向。

        1.0时代之下持续创新、勇往直前

        在EGFR通路上的药物与治疗决策的创新并未止步。研究者们不断地优化治疗策略旨在尽可能地延长EGFR突变NSCLC患者的生存。

        思考如何进一步提高一线治疗疗效

        首先对于EGFR-TKI与其他药物联合治疗是否能够优化一线治疗这一命题展开探索。有研究分别对EGFR-TKI联合化疗、联合抗血管生成治疗的疗效予以验证。另一方面为提高疗效着力研发第二、三代EGFR-TKI药物。阿法替尼、达克替尼都与一代EGFR-TKI进行了疗效和安全性的对比但一线治疗选择需要综合考虑疗效及安全性二代TKI安全性上的劣势极大地限制其成为一线新标准。

        EGFR-TKI成为无症状脑转移患者的新标准治疗

        我国学者开展的多中心BRAIN(CTONG1201)研究显示埃克替尼能够改善EGFR突变脑转移NSCLC患者的无进展生存期(PFS)，埃克替尼组客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)优于WBR±化疗，TKI药物可被用于晚期EGFR突变脑转移NSCLC患者一线治疗。

        寻求EGFR-TKI耐药后策略，奥希替尼强势逆袭

        发生EGFRT790M突变的耐药患者中由AURA系列研究尤其是Ⅲ期AURA3研究(图1~2)充分证实在T790M突变患者中带来的生存获益确立了奥希替尼的标准治疗地位同时也为NSCLC脑转移患者带来新希望深刻地改变了NSCLC患者的临床实践。

        图1 AURA3研究中两组患者的PFS的KM曲线

        图2 AURA3研究CNS亚组患者PFS的KM曲线

        迈向新的2.0时代开创肺癌精准医学新未来

        EGFR-TKI进入医保，得以帮助更多患者

        自今年吉非替尼(易瑞沙)等EGFR-TKI药物被列入国家乙类医保名录同时进行了国家药品价格谈判吉非替尼的治疗费用仅为几千元已经不同于往日动辄上万元的药物费用是当前患者用得起的进口EGFR-TKI。

        EGFR-TKI拓展应用于早期肺癌领域

        ADJUVANT研究探索了EGFR-TKI在早期肺癌辅助治疗中的应用。结果达到主要研究终点(图3)，吉非替尼疗效显着优于标准化疗方案中位无病生存期(DFS)为28.7个月对18.0个月风险比(HR)0.60，P=0.005;3年DFS率分别为34%和27%。吉非替尼的不良事件(AE)与既往报道一致未出现间质性肺病，证实吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的吉非替尼辅助治疗或可成为可切除N1/N2的EGFR突变NSCLC患者的首选辅助治疗方案。

        图3 ADJUVANT研究中患者DFS的KM曲线图

        奥希替尼有望成为新时代EGFR突变患者一线新标准

        在刚刚落幕的2017欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上让人期待已久的FLAURA研究正式亮相。显示对比EGFR-TKI标准治疗药物奥希替尼在局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC中一线治疗显着延长患者PFS达到18.9个月(图4~5)，降低了54%的疾病进展风险或将就此改变EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗策略。综上肺癌精准治疗2.0时代基于分子分型的肺癌全程管理理念，TKI成为EGFR突变患者全程管理中不可或缺的部分。展望肺癌精准医学时代的未来必将更加精彩 !

        图4 FLAURA研究两组患者PFS的KM曲线

        图5 FLAURA研究两组患者OS的KM曲线

        探究TKI耐药患者治疗的规范与艺术

        随着NSCLC诊疗进入精准治疗时代，NSCLC的治疗因EGFR-TKI的发展而不断改变。但EGFR-TKI的获得性耐药仍是临床诊疗当中不可避免的难题，为此需要思考如何优化EGFR-TKI耐药患者的生存?

        探讨最佳干预时机

        对于NSCLC患者来讲耐药进程从早到晚分别表现为①从发病机制引发分子耐药的产生;②进一步发现影像学异常发生影像学耐药;③临床表现出临床耐药。其中临床耐药是判断耐药的线索和征象影像学耐药是判断耐药的基础和标准而分子耐药能明确具体的耐药机制、更好地指导后续治疗。那么最佳的干预时机是在什么时候?通过既往研究结果显示目前影像学耐药阶段予以T790M耐药干预的时机似乎是目前的金标准。因此在患者发生影像学进展时即进行T790M检测如果结果为阳性患者即应首选奥希替尼治疗。

        最佳的血液检测平台

        ctDNA常见的检测方法包括聚合酶链式反应(PCR)为基础的多种方法和第二代测序(NGS)法。因ctDNA检测需要较为敏感的方法研究显示数字PCR及NGS等高敏感的检测方法对ctDNA中T790M的检出率更高。两种平台的敏感性和特异性需要更多研究验证如世界肺癌大会(WCLC)上公布的ADELOS研究数据以期获得标准的答案。

        明确优势人群，提高药物获益程度

        中枢神经系统(CNS)转移是晚期NSCLC患者中常见的情况因为缺乏有效的治疗手段，往往导致预后较差。AURA3研究亚组分析显示(图2)，CNS亚组PFS获益与总人群一致接受奥希替尼治疗具有更高的ORR。此外奥希替尼在伴有软脑膜转移患者中疗效也颇为喜人。一项基于RANO-LM1评分的独立的影像学检查回顾性分析表明基线时奥希替尼组中软脑膜转移患者占CNS转移患者的7/116。7例软脑膜转移患者中的4例软脑膜病灶得到缓解其中2例完全缓解(CR)，2例部分缓解(PR)。软脑膜病灶得到缓解的患者中同样观察到CNS及系统性病灶有获益。

        从一代TKI耐药看耐药后活检(二次活检)的意义

        探寻克服肿瘤获得性耐药方法强化T790M突变检测

        肿瘤治疗的演变是一场从组织分型到分子分型的变革其中EGFR-TKI大幅改善EGFR突变患者的生存。然而靶向治疗会不可避免地出现耐药问题，EGFR-TKI获得性耐药的生物学机制包括药物靶点本身变异、其他信号传导通路激活等其中T790M突变是第一、二代EGFR-TKI产生获得性耐药最常见的机制。为了有效解决患者耐药问题研究者针对耐药机制研发新型药物经过大型临床研证实奥希替尼成为T790M突变患者治疗的标准方案显着延长无疾病生存时间达化疗的2倍(10.1个月对4.4个月)，疾病进展风险显着降低70%，P<0.001(图1)。因此EGFR-TKI耐药患者必须进行T790M突变检测从而为T790M突变患者提供奥希替尼这一有效治疗药物。同时国内外权威指南均强调EGFR-TKI耐药后应进行T790M突变检测。美国国家癌症综合网络(NCCN)2017版NSCLC指南指出在二线治疗前推荐二次活检或血液检查以明确EGFR-TKI耐药机制因为目前研究发现EGFR-TKI有多重耐药机制其中T790M突变是最常见的类型。中国原发性肺癌诊治专家共识(2016版)推荐所有NSCLC患者都应进行EGFR基因突变检测对EGFR-TKI治疗失败后的NSCLC患者应再次检测明确T790M、MET、HER2等基因的状态。

        T790M突变检测的相关问题探讨

        T790M突变检测的标本类型

        包括组织活检、细胞学标本和血液标本。组织学、细胞学标本可使用ARMS方法进行检测血液学标本应使用dPCR或NGS等高灵敏度方法。以组织检测为参照不同血浆检测法的敏感性和特异性不同。相对于ARMS平台数字PCR对于血浆T790M突变检测敏感性较高。多项国际领域权威指南均一致推荐耐药患者应先行组织活检血液检测可作为有效补充。

        二次活检的临床可行性

        活检的部位可以选择原有病灶增大(肺部病灶、转移的淋巴结或新增的转移灶(颅脑、骨、肾上腺、肝、肺、胸膜、心包、腹膜、皮肤。选择合适的技术方面考虑技术的可获得性、安全性、标本的类型和可用于检测的细胞数量等。一项回顾性评估二次活检临床可行性的Ⅱ期临床研究显示约70%耐药患者可接受二次活检。另一项来自日本的晚期NSCLC患者二次活检现状的回顾性分析显示二次活检的成功率为79.5%，其中经皮肺穿刺二次活检成功率略高于经支气管二次活检。美国克利夫兰诊所对晚期肺癌患者组织再活检的临床经验进行总结肺癌患者重复活检并发症发生率随活检次数增加反而逐渐降低。以上临床经验显示组织再活检可行性高安全可控获益风险比较高。由此掌握组织活检技能的意义就是精确地指导患者用药。望今后我国学者开展更多组织再活检的多学科协作真正为我国NSCLC的精准治疗助力 !