对于食管癌新辅助治疗的争议从未终止，也无统一定论。各研究所显示的结果也众说纷纭。拉帕替尼是一种HER2抑制剂，在体外研究中显示出对食管癌细胞株的毒性作用，将其加入到新辅助治疗方案是否能够提高病理缓解率，延长患者生存.

局限期食管癌患者新辅助放化疗是一个充满争议的话题。不同随机临床研究的结论不尽相同。既往研究表明，新辅助放化疗后病理完全缓解率(pCR)约为25%。

22%的胃腺癌或胃食管交界部(GEJ)腺癌患者为人表皮生长因子受体2(HER2)阳性。ToGA研究发现，对于HER2阳性胃/ GEJ腺癌患者，化疗联合曲妥珠单抗可以显着延长患者生存(13.8月 vs. 11.1月)、提高反应率(47% vs. 35)及延长无进展生存(6.7月 vs. 5.5 月)。拉帕替尼是EGFR和HER2的酪氨酸激酶抑制剂。美国FDA已批准其联合卡培他滨一线治疗HER2阳性的晚期或转移性乳腺癌。体外研究表明，拉帕替尼联合5 -氟尿嘧啶(5-Fu)、顺铂、奥沙利铂或紫杉醇时，对胃癌细胞株具有抗肿瘤活性。

近期有III期研究报道，拉帕替尼联合化疗可以显着提高HER2阳性胃癌患者的反应率，虽然总生存没有得到延长，但仍提示拉帕替尼对于这部分患者具有潜在获益的可能。TyTAN研究评价紫杉醇+/-拉帕替尼对亚洲HER2阳性胃癌患者的疗效得到类似的结果。

基于拉帕替尼对于HER2阳性胃癌具有潜在疗效，该研究者设计了多中心、II期临床研究评价拉帕替尼+5-Fu+奥沙利铂联合放疗，对局限期食管/胃癌初治患者新辅助治疗的疗效及安全性。研究假设主要研究终点pCR可以提高30%~50%，预计研究样本量30例。患者给予5-FU (225 mg/m2 CIV， d1–42)+奥沙利铂 (85 mg/m2 IV， d 1， 15， 29)+拉帕替尼 (6例， 1，000 mg p.o.， d 1–42; 6例， 750 mg p.o.， d1–42)+放疗(1.8 Gy/天 周一至周五，总共 50.4 Gy)。治疗完成后再次分期，具有手术指征的患者接受手术治疗，进行病理评价。主要研究终点为pCR率。

2013年2月~2014年12月，12例患者完成入组。平均年龄64岁，男性67%，58%为中度分化，83%为食管癌，HER2阳性100%。平均治疗疗程5.6周(范围1.1-8.4)。4例患者接受了手术治疗，其中1例(25%)得到pCR。这样的结果与既往研究结果相一致。对总体患者而言pCR率为8%(1/12)。但是本研究的样本量太小，不足以与其他研究作精确对比。3例患者依据实体瘤治疗反应评价标准进行疗效评价，2例(67%)为部分缓解。拉帕替尼相关的常见不良反应为恶心(67%)和腹泻(58%)，但均为1-2度。

研究由于入组过于缓慢而停止。2013年2月~2014年12月仅12例患者符合入组条件，这也与胃食管结合部肿瘤患者HER2阳性率偏低有一定关系。这种联合治疗方式的有效性需要更大样本量来进一步评价。

点评

食管癌新辅助治疗主要目的是提高病理缓解，延长患者生存，因为对于食管癌的辅助化疗或晚期患者的治疗目前没有令人满意的方式。该项II期研究目的是，希望通过在新辅助治疗中加入酪氨酸激酶抑制剂以提高病理缓解。研究结果由于样本量较小难以评价。胃/食管腺癌HER2阳性率较低，也可能是入组缓慢的原因之一。此外，本文中没有提及HER2检测的方式。

原始出处：

Shepard G, Arrowsmith ER, Murphy P,et al.A Phase II Study with Lead-In Safety Cohort of 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, and Lapatinib in Combination with Radiation Therapy as Neoadjuvant Treatment for Patients with Localized HER2-Positive Esophagogastric Adenocarcinomas.Oncologist. 2017 Aug 1. pii: theoncologist.2017-0186. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0186. [Epub ahead of print]