图片来自Cincinnati Children’s Hospital Medical Center。

在一项新的研究中，来自美国辛辛那提儿童医学中心和纽约市立大学等研究机构的研究人员在研究为何一些人遭受运动障碍(motor disabilities)时，报道通过在发育成熟中的小鼠内阻断对复杂的大脑-肢体神经连接的分子神经修剪，他们可能能够将进化时钟往回拨动。结果就是这些小鼠要比普通的野生型小鼠更快地抓住和吃食物，即具有改善的手工灵活性(manual dexterity)。相关研究结果发表在2017年7月28日的Science期刊上，论文标题为“Control of species-dependent cortico-motoneuronal connections underlying manual dexterity”。

这些研究人员强调他们并不试图培育基因更优良的啮齿类动物物种。他们正在测试神经系统在经过基因改造的模式小鼠的早期发育期间的形成。他们的目标就是理解复杂的神经连接如何在野生的幼鼠中开始形成，当这些幼鼠发育成熟时，这些神经连接如何消失，以及这种信息是否可能有朝一日有益于患者。

这项研究涉及一类被称作semaphorin的蛋白，这些蛋白控制哺乳动物皮质脊髓系统(corticospinal system)中的轴突形成和运动神经元连接。特别地，他们鉴定出一种被称作PlexA1的蛋白，即一种招募semaphorin的主要受体分子。Semaphorin阻止轴突在神经系统的不合适区域形成。

就将大部分时间花在四只爪子上的小鼠而言，一种被称作Sema6的Semaphorin蛋白与PlexA1之间的信号通路在年轻小鼠中激活。这会消除神经细胞之间的至关重要的突触连接，从而阻止复杂的皮质脊髓神经连接形成和精细的运动技能。

论文共同通信作者、辛辛那提儿童医学中心发育生物学部门首席研究员Yutaka Yoshida博士说，“我们可能发现哺乳动物皮质脊髓系统(corticospinal system)中的一个关键点，这个关键点导致高级灵长类动物和人类具有更好的精细运动控制。尽管我们仍然需要探究这一点，但是一些运动障碍患者可能具有上调的PlexA1表达或者激活的PlexA1信号，而这会减少皮质-运动神经元连接和精细运动技能。在童年时代，抑制PlexA1信号可能是一种恢复这些技能的方法。”

这项研究的关键合作者包括纽约市立大学医学院分子、细胞与生物医学科学系的John H. Martin博士、耶鲁医学院卡维里神经科学研究所的Nenad Sestan博士和Yoshida实验室研究生Zirong Gu。

培育更好的小鼠

在了解PlexA1蛋白会消除发育成熟中的小鼠体内的复杂运动神经元连接之后，这些研究人员培育出不表达这个基因的小鼠。当PlexA1突变小鼠进入成年时，它们不能够消除皮质脊髓突触连接和运动神经元连接。

在涉及短窄意大利面食和食物小球的喂养试验中，PlexA1突变小鼠比正常的小鼠显著更快地更加熟练地抓住和吃食物。

不过，当在平衡网格(balance grid)上开展的熟练行走试验(skilled walking test)中对PlexA1突变小鼠进行测试时，这些突变小鼠并不比正常的野生型小鼠表现得显著更好。

为了理解PlexA1水平在小鼠和人类中的差异，这些研究人员比较了小鼠皮质脊髓神经连接和人大脑运动皮质中的遗传调节和分子调节。这个区域控制自主运动和其他的关键技能。对人运动皮质开展的试验是在捐献的人大脑组织中开展的。

这些研究人员确定差异性的PlexA1表达是由顺式调控元件(cis-regulatory elements)导致的。顺式调控元件是非编码DNA区域，协助调节附近的基因。一种被称作FEZF2的转录因子与顺式调控元件相互作用，指导皮质脊髓神经元中的神经递质连接(neural transmitter connection)形成。

根据这些研究人员的说法，这些FEZF2控制的顺式调控元件是在人类和其他的高级灵长类动物的大脑组织中发现的，但是并未在小鼠中发现。这些顺式调控元件也负责抑制发育中的人皮质脊髓连接内的PlexA1表达，这样当婴儿在多年以后长大成人时，复杂的运动神经元连接就不会遭受破坏。

下一步的研究

Yoshida和他的同事们强调在了解这些发现是否可能最终适用于临床实践之前，还需开展广泛的进一步研究。但是他们补充道，来自这项研究的数据提供大量线索供科学家们在未来的研究中进行探索。这包括试图确定具有不同类型运动障碍的人是否在Sema6 -PlexA1分子信号通路中发生突变。

参考资料：

Zirong Gu, John Kalambogias, Shin Yoshioka et al.Control of species-dependent cortico-motoneuronal connections underlying manual dexterity.Science, 28 Jul 2017, 357(6349):400-404, doi:10.1126/science.aan3721