曲妥珠单抗的应用开启了HER2阳性乳腺癌靶向治疗新时代，显着改善了这一亚型乳腺癌患者的总生存。然而由于单抗类药物价格昂贵，且没有医保的覆盖，很多患者没有机会接受靶向治疗。CT-P6是曲妥珠单抗的生物类似物。这一研究等效性III期研究，旨在对比CT-P6和参照药曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的疗效。

        背景

        约25%的浸润性乳腺癌患者中可检测到HER2基因扩增，HER2扩增导致HER2跨膜蛋白组成性的激活。曲妥珠单抗是人源化的单克隆抗体，可以与HER2蛋白的胞外区结合。曲妥珠单抗的问世开启了HER2阳性乳腺癌治疗的新篇章。曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的第一个临床研究，相比于单纯化疗组提高2倍的病理缓解率(pCR)，这一显着疗效使得研究提前终止。后续的研究进一步证实了曲妥珠单抗的疗效，不仅可以显着提高pCR率，还能延长患者的总生存。ESMO和ASCO的指南目前推荐化疗联合曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌，转移性乳腺癌和转移性胃癌。然而，曲妥珠单抗高昂的治疗费用，给卫生保健系统带来严重的负担，很多地区并没有将该药物纳入医疗保险系统，药物的可及性弱。

        通过引入生物类似物，可以解决治疗费用的壁垒。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药(参照药)具有相似性的治疗用生物制品。生物类似物在费用上比原研药更低，因此，可以扩大这类药物的应用人群。CT-P6是曲妥珠单抗的生物类似物。体外实验显示，在与HER2结合的亲和力、抗体依赖细胞介导的毒性、抗增殖活性上、CT-P6与曲妥珠单抗相似。体内研究也显示，CT-P6与曲妥珠单抗的毒副作用相似。本研究为一个等效性研究，旨在对比CT-P6与参照药曲妥珠单抗，用于HER2阳性，可手术早期乳腺癌新辅助治疗的疗效。

        方法

        这一随机双盲的III期等效性研究，在全球23个国家112个研究中心招募入组患者。研究入组了组织性确认的新发I-IIIa期、可手术、HER2阳性乳腺腺癌。研究入组标本包括：ECOG PS评分0-1分，左室射血分数正常(LVEF ≥55%)，至少有1个可测量病灶，ER和PR状态已知。符合入组标准的患者，随机1：1分配至CT-P6或曲妥珠单抗参照组。分层因素包括：临床分期(I/II vs IIIa)，ER和PR状态(阳性 vs 阴性)，国家(欧洲，中东，非洲 vs 美国 vs 亚洲)。入组患者，研究者和相关工作人员在整个治疗过程中保持盲态，直至所有的临床数据都录入数据库，等待分析和发布结果。PCR率由中心盲态评估。

        在21天筛查期后，患者接受新辅助治疗(8个周期化疗，24周)，在接受最后一个剂量药物后，3-6周内接受手术，之后继续接受辅助用药满1年。最后1例入组患者，治疗后随访已经满3年。在新辅助治疗阶段，患者接受CT-P6或参照药曲妥珠单抗静脉滴注，第1周期第1天8mg/kg，之后第2-8个周期，第1天6mg/kg，每3周为1个治疗周期，共计8个周期，24周。在第1-4个周期第1天，CT-P6或曲妥珠单抗给药后，立即接受多西他赛(75mg/m2)治疗;第5-8周期第1天，接受FEC方案化疗(氟尿嘧啶500mg/m2，表阿霉素75mg/m2，环磷酰胺500mg/m2)。

        为评估新辅助治疗阶段的疗效，分别在入组基线，4个周期治疗后，和治疗介素后进行影像学评估。8个周期新辅助治疗后，进行手术，并评估肿瘤原发灶和腋窝淋巴结(前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫)。

        主要研究终点为手术时的pCR率(ypT0/is，ypN0)，定义为原发灶和腋窝淋巴结均未发现浸润性肿瘤细胞，不包括DCIS。次要研究终点为ORR，保乳比例，其他pCRs(乳腺pCR[ypT0/is])，和无DCIS的pCR率[ypT0，ypN0]，以及3年随访结束时的DFS，PFS和OS。统计设计时定义的等效性为治疗组间差异的95%CI在-0.15到0.15之间。PP人群共504例，CT-P6组248例[49%]，曲妥珠单抗组256组[51%]。

        结果

        2014年8月7日至2016年5月6日，共筛查781例患者，随机分配了549例(70%)患者至CT-P6组(217[49%])和曲妥珠单抗参照组(278[51%])，这部分患者定义为ITT人群。完成方案人群(per-protocol population，PP)中排除了严重违背方案的患者，如手术前退组的患者，但手术后发现肿瘤进展的患者仍包括在PP人群中。ITT人群中，两组的基线特征均衡，PP人群的特征与ITT人群相似，两组亦均衡。

        PP人群中，根据中心实验室的评估，在手术时，CT-P6组(116/248，46.8%;95%CI 40.4-53.2)和曲妥珠单抗组(129/248，50.4%;95%CI 44.1-56.7)的pCR患者比例相当，见下表2和3。估计的两组pCR比例差值为-0.04%(95%CI -0.12-0.05)，95%CI完全组既定的等效性边界(±0.15)。PP人群中，预计的pCR率风险比为0.93(95%CI 0.78-1.11)，这一95%CI落入既定的等效性边界(0.74-1.35)。在PP人群的敏感性分析中，治疗组为固定效应，临床分期，ER状态，PR状态，和地理位置为协变量，主要研究终点与ITT人群分析相似。

        表2中同时总结了PP人群的次要研究终点。当考虑患者的临床分期时，PP人群的pCR比例相当。两组患者中乳腺pCR率相似。在ITT人群的分析结果与PP人群相似，乳腺pCR率：CT-P6组(133/271，49.1%)，曲妥珠单抗组(145/278，52.2%)。两组的治疗差异为-0.03%(95%CI -0.11-0.05)，95%CI落入之前设定的±0.15等效性边界。风险比估计为0.94(95%CI 0.80-1.11)，95%CI落入既定的等效性边界。在PP人群中，CT-P6组和曲妥珠单抗组取得无DCIS的pCR率相当。PP人群中，两组接受保乳手术的患者比例相当. 两组的ORR相似。ITT人群的保乳率和ORR与PP人群相似。

        安全性比较：两组患者中，报道有至少1个治疗相关的不良事件(AE)的发生率相似。CT-P6组中，最常见的治疗相关的AE为秃顶、恶心、输液相关反应和腹泻;而曲妥珠单抗组为秃顶，中性粒细胞减少和恶心。CT-P6组和曲妥珠单抗组中，治疗相关的3度或以上AE的发生率分别为6%(17/271)和8%(23/278)。最常见的AE为中性粒细胞减少，发生率分别为4%(10例)和5%(14例)。两治疗组中，有相似比例的患者因为AE停药。

        结论

        CT-P6对比曲妥珠单抗参照药，显示出同等的疗效和相似的安全性。曲妥珠单抗生物类似物的应用，将使得更多HER2阳性早期乳腺癌有机会接受靶向治疗。

        讨论与点评

        尽管曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌重要的治疗药物，其费用让很多患者望而却步。一个来自肿瘤医生的调查显示，如果能有曲妥珠单抗的生物类似物，将增加患者的使用比例。这一等效性III期研究达到了研究终点，CT-P6疗效与曲妥珠单抗相当，安全性相似，这是非常鼓舞人心的结果。值得期待的是，目前还有多个潜在的曲妥珠单抗生物类似物正在研发，期待更多HER2阳性乳腺癌能从靶向治疗中获益。

        原始出处：

        Justin Stebbing, Yauheni Baranau, et al.CT-P6 compared with reference trastuzumab for HER2-positive breast cancer: a randomised, double-blind, active-controlled, phase 3 equivalence trial.The Lancet Oncology Available online 4 June 2017 https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30434-5