许多已知的致癌基因并不是一个好的药物靶点，这可能由很多原因导致，比如说没有理想的小分子结合部位，或者药物可能同时抑制与其相似的其它蛋白的功能而导致副作用。其中一个很好的例子就是胰腺癌中常见的 KRAS 突变基因。胰腺癌是一种非常凶险的癌症，死亡率极高，但是又没有有效的药物。研究显示超过 90% 的胰腺癌带有 KRAS 突变，KRAS 突变不仅能引发癌症，还能加速肿瘤生长和转移。

        令人遗憾的是，KRAS 蛋白是一个“不可成药”的靶点，许多寻找靶向药物的尝试都失败了。近来 RNA 干扰(RNAi)技术的发展给癌症靶向治疗又带来的新希望。使用小分子 RNA 可以选择性地阻止致癌基因的表达，同时又不影响正常基因的功能，理论上是一种理想的靶向治疗方法。不过，由于 RNA 分子的高度不稳定性，如何将 RNA 送到肿瘤是一个新难题。研究者尝试了病毒、脂质体、纳米颗粒都多种手段，却遭遇了运送效率低，以及引起免疫反应导致载体被清除出系统等问题。

        最近，来自美国得克萨斯州安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)的科学家们发明了一种新的运送 RNAi 的方法，这种方法利用了一种细胞天然产生的囊泡，称之为外泌体(exosome)。通过外泌体成功地将针对 KRAS 突变的 RNAi 分子送到了肿瘤细胞中，并在小鼠模型中取得了很好的抗癌效果。这项研究发表在了最近的《自然》杂志上。

        人体中几乎所有的细胞都会分泌和吸收只有几纳米大小的外泌体。外泌体在所有的体液中都能被发现，据估计，人体中外泌体的数量是细胞数量的 1000 倍。外泌体可以在细胞之间运送各种生物大分子，诸如 DNA、RNA、蛋白质和脂质等，这是细胞之间互相联系的一种手段。外泌体根据其表面不同的蛋白，能够靶向不同的细胞，因此是一种理想运送药物的载体。

        在这项研究中，美国科学家们首先发现外泌体上表达的 CD47 蛋白能够发出“不要吃我”的信号，有效抑制循环系统中的单核细胞对分泌体的吞噬作用。他们通过基因工程专门制造了带有 CD47 的外泌体，使得外泌体在循环系统中能够存在更长的时间，大大提高了运送药物的效率。随后他们发现，KRAS 突变使得胰腺癌细胞的巨胞饮作用增强，增强的巨胞饮作用恰好加快了癌细胞接受外泌体的速度，同时 CD47 的存在不会影响巨胞饮作用。这一现象使得运送药物的外泌体更易被癌细胞吸收，从而降低了其产生副作用的可能。

        基于这两项发现，科研人员生产了一种被命名为 iExosome 的外泌体，它表面带有 CD47，内含针对 KRAS G12D 突变的小干扰 RNA(siRNA)或短发卡 RNA(shRNA)分子。在两种不同的胰腺癌小鼠模型，包括 PANC- 1 细胞异体移植模型和带 KRAS 突变的小鼠中的研究发现，iExosome 将小 RNA 分子送入了肿瘤细胞，有效地抑制了肿瘤的生长。接受 iExosome 治疗的小鼠在 200 天后的平均生存率超过 80%，而没有接受治疗的小鼠在 200 天的存活率为 0%。

        这项来自于安德森癌症中心 Raghu Kalluri 博士实验室的基于外泌体的技术平台，以及 iExosome 这个针对 KRAS 突变胰腺癌的候选药物，已经授权给了位于美国马萨诸塞州剑桥的新创生物技术公司 Codiak Biosciences。Codiak 在 2015 年由 ARCH Venture 和 Flagship Pioneeing 等多家投资机构联合创建，致力于开发基于外泌体的新药。

        Codiak 总裁兼首席执行官 Douglas Williams 博士表示：“Kalluri 博士团队发表的这项研究突出展示了外泌体作为治疗方式的潜力。成功靶向 KRAS 突变并在胰腺癌小鼠模型中看到的强大疗效只是其中的一个例子。Codiak 正在继续拓展这些重要的发现。“

        我们希望外泌体研究继续迅速发展，早日为胰腺癌和其它疾病患者带来新药。

        参考资料：

        [1] Codiak BioSciences Release: Potential Therapeutic Use Of Exosomes Reported In Nature

        [2] Exosomes Facilitate Therapeutic Targeting of Oncogenic KRAS in Pancreatic Cancer