近日，来自美国 Dana-Farber 癌症研究所的科学家们在国际知名科学期刊杂志《自然》上发表了一篇 Letter 文章“The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival”，报道显示阻断细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4 和 CDK6)功能后，肿瘤细胞里周期蛋白 D3(cyclin D3)的周期蛋白依赖性激酶 6(CDK6)高水平表达量与长期肿瘤消退相关。

        D 型细胞周期蛋白(D1、D2 和 D3)及其相关的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4 和 CDK6)是核心细胞周期机制的组成部分，可驱动细胞增殖。针对 CDK4 和 CDK6 的抑制剂目前正在多项临床试验中被进行测试，并且在几种癌症类型患者中呈现具有希望的治疗功效。比如说，今年三月份诺华(Novartis)公司的 Kisqali(ribociclib，LEE011)获得 FDA 批准，作为 HR+/HER2- 转移性乳腺癌的一线治疗方案，与任何芳香酶抑制剂联合用于治疗乳腺癌。

        由 Dana-Farber 癌症研究所 Piotr Sicinski 博士领导的研究小组在黑色素瘤异种移植模型中测试了 CDK4/ 6 抑制剂 Kisqali(ribociclib)。他们发现在来自 33 位黑色素瘤患者的异种移植物中，3 例患者呈现长期消退，这所有 3 例肿瘤细胞来源于高水平细胞周期蛋白 D3 和 CDK6 异种移植物的患者。相比之下，非消退肿瘤的细胞周期蛋白 D3 和 CDK6 均具有较低的异种移植物前水平。

        在更深层次的机理性研究中，研究人员进一步发现细胞周期蛋白 D3-CDK6 水平高的细胞在经 CDK4/ 6 抑制剂处理后经历细胞凋亡(apoptosis)，而表达量低的肿瘤细胞呈现细胞周期停滞(cell cycle arrest)。这一现象在患者来源的急性 T 细胞淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞体外实验中被证明，并且也在黑色素瘤异种移植研究中被证实。研究人员表示，高水平的细胞周期蛋白 D3-CDK6 复合物抑制了制备抗氧化剂 NADPH 和谷胱甘肽所需的两种关键代谢酶(6- 磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶 M2)，并提供了促进细胞存活的功能;于是，在 CDK4/ 6 抑制剂的治疗环境下阻断该信号通路可引起细胞死亡。值得一提的是，科学家们在机理性研究中使用了另外一个 CDK4/ 6 抑制剂 Ibrance(palbociclib)。2016 年二月，辉瑞(Pfizer)公司旗下该产品获得 FDA 的扩大批准，可用于治疗 HR+/HER2- 转移性乳腺癌。

        研究人员建议，测量癌症细胞周期蛋白 D3-CDK6 的水平可能有助于鉴定抑制 CDK4 和 CDK6 后经历细胞死亡和肿瘤消退的肿瘤亚群。细胞周期蛋白 D3-CDK6 通过其连接细胞周期和细胞代谢的能力，意味着它是一种可以在多个水平上影响癌细胞的强劲癌蛋白，而且这些蛋白性质可以被探索用于抗癌治疗。基于这些结果，该研究小组得出结论：细胞周期蛋白 D3-CDK6 水平可用于选择适合 CDK4/ 6 抑制剂治疗的最佳患者群体。

        参考资料：

        [1] CYCLIN D3-CDK6 LEVELS PREDICT TUMOR RESPONSE TO CDK4/6 INHIBITORS

        [2] The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival