JCO近期在线发表Brigatinib二线治疗克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC的随机、非对比、双臂、多中心Ⅱ期ALTA研究，180mg Brigatinib(90mg起始)整体ORR54%，颅内ORR64%，中位PFS12.8个月，1年生存率80%，3级以上不良事件发生率低。

        背景

        ALK阳性NSCLC占5%，克唑替尼有效率61%~74%，中位PFS8~11个月，但不可避免出现获得性耐药和/或颅内进展，色瑞替尼和艾乐替尼已批准用于克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC，中位PFS分别为5.7~6.9个月和8.1~8.9个月。

        Brigatinib对多种ALK耐药突变有效，包括色瑞替尼和艾乐替尼治疗无效的G1202R突变。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，Brigatinib二线治疗ORR62%，PFS12.9个月。在剂量递增和Ⅱ期拓展研究中，部分使用180mg剂量患者，在起始24~48小时内出现中到重度肺毒性。故本研究使用2个剂量，90mg剂量组和180mg剂量组(起始7天90mg)，目的是减少肺毒性同时增加剂量强度。

        方法

        开放标签、随机、多中心、非对比、双臂的Ⅱ期研究。

        主要入排标准：年龄≥18岁;克唑替尼治疗进展的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC;至少一处可评估病灶(RECIST标准);PS评分≤2分;既往未接受过除克唑替尼外其他ALK抑制剂治疗;排除既往或现存间质性肺炎或药物相关肺炎;排除症状性脑转移(神经系统症状不稳定或需要增加皮质醇激素用量)。

        分层因素：是否存在脑转移及克唑替尼最佳疗效(CR、PR或未知)。随机分入Brigatinib 90mg或180mg剂量组(起始7天给予90mg)。

        结果

        1.2014年6月至2015年9月间，纳入18个国家71个中心222例患者，90mg剂量组112例，180mg剂量组110例。脑转移54例(69%)，既往接受化疗164 例(74%)，克唑替尼最佳疗效为CR/PR144例(65%)，亚洲人69例(31%)。中位随访8个月，数据截止至2016年2月。

        2.有效性 研究者评价客观有效率(ORR)90mg和180剂量组分别为45%和54%。IRC评价ORR90mg和180mg剂量组分别为48%和53%。

        研究者评价中位PFS时间90mg和180mg剂量组分别为9.2个月和12.9个月。

        44例患者脑转移可评价，IRC评价90mg和180mg剂量组颅内ORR分别为42%和67%，颅内PFS时间90mg和180mg剂量组分别为15.6个月和12.8个月。

        1.安全性 最常见任何级别不良事件：胃肠道毒性(恶心33%/40%，腹泻19%/38%，90mg/ 180mg 剂量组)，头痛(28%/27%)，咳嗽(18%/34%)。最常见3级以上不良事件：高血压(6%/6%)，血肌酸激酶升高(3%/9%)，肺炎(3%/5%)，脂肪酶增加(4%/3%)。

        早期肺毒性：包括呼吸困难、低氧、咳嗽、肺感染、肺炎。中位发生时间2天(1~9天)，发生率6%。3级以上7例(3%)，均发生在90mg剂量，增量至180mg未再出现。14例发生肺毒性患者，6例暂时中断治疗，1例剂量降低至60mg，7例患者中断治疗。1例因呼吸困难、咳嗽和肺炎7天后死亡，尸检后发现广泛癌性淋巴管病，考虑死于肺癌进展。

        90mg和180mg剂量组因不良事件减量发生率分别为7%和20%，剂量中断(≥3天)发生率分别为18%和36%，剂量强度分别为每日90mg和174mg，最常见减量原因为肌酸激酶升高、肺炎、皮疹。

        结论

        Brigatinib对全身及颅内病灶均持续有效，疗效上180mg优于90mg且安全性可接受。

        启示

        Brigatinib剂量90mg 和180mg均有效，有效率高持续时间长，起效迅速。180mg剂量组PFS更长，颅内有效率更高，确认ORR54%，颅内有效率64%，中位PFS时间超过1年(研究者评价为12.9个月，IRC评价为15.6个月)。

        尽管方法和纳入人群不同，克唑替尼耐药后下一代ALK抑制剂(Brigatinib、色瑞替尼和艾乐替尼)有效率波动在50%~56%之间。临床前数据，Brigatinib较色瑞替尼和艾乐替尼覆盖耐药突变谱更广，对G1202R突变有效，且在本研究得到证实。

        安全性数据与既往研究类似，两个剂量组均可接受，3级以上不良事件发生率低。90mg和180mg剂量Brigatinib减量发生率分别为7%和20%，而色瑞替尼为58%，艾乐替尼为23%。

        采取90mg使用一周后增量至180mg较起始180mg降低了肺毒性发生率。但Brigatinib使用第一周要密切观察呼吸系统症状，出现后早期停药及干预。

        剂量下降可能影响颅内有效性，Ⅱ期ALTA研究证明180mg Brigatinib安全且有效。目前Brigatinib对比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期ALTA-1L研究正在进行。

        原始出处：

        Dong-Wan Kim,et al. Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. Journal of Clinical Oncology - published online before print May 5, 2017