AKT蛋白对于机体识别并有效抵御癌症的途径起到关键作用

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。

日前，来自南安普敦大学的研究人员通过研究发现了机体免疫系统能够识别并且有效抵御癌症的重要途径，相关研究刊登于国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上。

文章中，研究者发现了一种名为Akt的关键蛋白，该蛋白对于机体识别癌症的途径非常关键，机体的免疫系统中包括毒性T细胞，这种类型的T细胞能够主动寻找并且摧毁机体感染或者癌症，当毒性T细胞处理机体面临的危险时，大部分细胞都会死亡，剩下的T细胞就会转化成为记忆细胞，当相同危险再次袭击机体时这些记忆细胞就会发挥作用，但如今研究人员并不清楚这些记忆细胞发挥作用的分子机制。

研究人员表示，这种名为Akt的蛋白质对于记忆T细胞的数量和类型有着巨大的影响，当毒性T细胞转化成为记忆T细胞时Akt蛋白对于记忆T细胞的生存非常关键，同时其对于记忆T细胞是否能够有效应对未来机体所面临的威胁也至关重要。Al-Shamkhani教授说道，如果我们能够有效调节Akt蛋白来增强记忆T细胞的数量和能力的话，我们或许就能够有效帮助机体抵御癌症的发生。

研究表明，在多种肿瘤组织，如胃肠道肿瘤、乳癌、胰腺癌 等癌组织中均有Akt的过度表达及活化。Osaki等在胃癌细胞系MKN(胃癌细胞系专属名称)-45中的研究表明PI3K/Akt途径在抵抗Fas调节的凋亡中起着重要的作用。人类同源基因 Akt-1和Akt-2(来源于同源性体内的致癌基因v-akt)，它们在胃癌的Akt-1基因座上表现出了扩增数的改变，体外通过小干扰RNA剔除c-met可导致Akt的抑制从而导致体外细胞的凋亡。

PI3K/Akt信号转导通路使细胞维持周期运行，是抑制细胞凋亡，促进细胞生长增殖的重要因素。恶性肿瘤中由于PI3K/Akt信号转导通路异常激活，刺激肿瘤细胞恶性增殖和血管形成。因此，PI3K/Akt信号转导通路已经成为一个重要的肿瘤治疗靶点。通过抑制PI3K/Akt信号转导通路，结合放化疗，多层次、多通路的抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡，将有可能成为治疗恶性肿瘤的新通路。

近些年来免疫疗法是治疗癌症的一种新型潜在疗法，但研究人员需要发现新方法来改善机体对癌细胞的免疫记忆，如果我们能够促进机体免疫系统更加快速地识别癌症的话，那么或许就能够帮助研究人员开发出更多治疗癌症的新型疗法。

Justine Alford博士说道，通过阐明机体免疫系统识别并且攻击癌症的分子机理，我们就能够鉴别出新方法来促进免疫疗法更加有效长效地发挥抗癌作用，下一步我们希望通过更深入的研究来观察是否新方法能够在患者机体中安全有效地发挥作用。

白介素-2与某单克隆抗体结合或消除机体中的HIV

艾滋病病毒HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴细胞作为攻击目标，大量破坏T4淋巴细胞。这种病毒终生传染，破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力。HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于失去抵抗能力而感染其他的疾病导致各种复合感染而死亡。

近日，来自凯斯西储大学医学院的研究人员接受了一项来自吉利德科学公司(Gilead Sciences)250万美元的资助进行研究来观察两种独立使用的AIDS疗法如果进行组合是否能够更加有效治疗AIDS。

研究人员Michael M. Lederman表示，他们将会把白介素-2同实验室中开发出的一种靶向作用HIV的工程化单克隆抗体相结合来进行检测，白介素-2是机体制造的一种特殊蛋白质，其能够刺激人类杀伤T细胞发挥作用。当单独使用时，白介素-2和这种特殊的单克隆抗体能够有效降低但并不会消除机体中存在的HIV，研究人员希望将二者结合使用来观察是否结合后的疗法能够更加有效降低甚至消除机体中的HIV。

研究人员进行这项研究的关键目的就是确定是否新型组合疗法能够减少潜在的HIV病毒库的存在，HIV病毒库中含有大量感染了HIV的细胞，这些细胞并不会积极地产生HIV，研究人员很难对患者机体中的病毒库进行测定，HIV病毒库甚至存在于已经进行治疗的HIV患者机体中，甚至在患者血液中根本检测不到HIV的存在，尽管并没有处于活性状态，但有研究表明，一旦病毒库中的HIV被再度激活就会让患者的疾病难以进行治疗。

被FDA批准的白介素-2能够有效治疗某些特定癌症，其能够激活机体的杀伤性T细胞并且激活潜伏状态的HIV，而能够中和HIV的单克隆抗体则是一种特殊的克隆蛋白抗体，其能够结合到HIV表面并且阻断HIV对机体免疫细胞的感染，同时单克隆抗体还能够帮助杀伤性T细胞对HIV感染的细胞实施攻击，使得感染的细胞从潜伏状态开始表达大量病毒。

在为期64周的研究过程中，研究人员让一个治疗组的患者接受了白介素-2疗法，而另一个治疗组中的患者则接受了白介素-2和单克隆抗体组合性疗法，研究者希望能够在两个研究组中都观察到个体机体中HIV病毒库水平的下降，同时研究者还指出，单克隆抗体还能够使得白介素-2疗法更加有效，目前研究人员计划招募16名患者进行研究，并于2017年下半年开始研究。

此前一项回顾性研究结果表明，白介素-2疗法能够有效降低潜在的HIV病毒库的规模，研究者Lederman表示，我们希望能够在一项前瞻性的研究中对该结论进行证实，并且来观察是否单克隆抗体结合疗法是否能够增强白介素-2靶向作用HIV的潜力。目前研究人员正在同美国国立卫生研究院疫苗研究中心的科学家们进行讨论来确定使用哪种单克隆抗体来抑制或治疗HIV的感染。

CD4+ 辅助性T细胞或用于靶向治疗类风湿关节炎

类风湿性关节炎又称类风湿(Rheumatoid arthritis,RA)，是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，目前公认类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。

在一项新的研究中，来自美国、英国和瑞典的研究人员仔细地分析了来自类风湿性关节炎病人的免疫细胞，揭示出一个新的T细胞亚型通过与其他的免疫细胞合作来促进外周组织中的炎症产生。这项研究是利用能够对少量细胞进行详细分析的技术开展的。它为研究这种疾病生物学机制打开一个关键的窗口期，并且提示着一种用于开发更加精确的和更加强效的疗法的策略。相关研究结果于2017年2月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis”。

论文第一作者、美国布莱根妇女医院人类免疫学中心联席主任Deepak Rao说，“尽管最新的类风湿性关节炎疗法已有助改变我们治疗这种疾病的能力，但是它们都是以一种全局的非特异性的方式阻断免疫系统中的组分。我们的结果有助阐明一种有望开发疗法的途径：更加精确地关注最为相关的免疫细胞。”

类风湿性关节炎大约影响着全世界1%的人口，而且主要影响女性。尽管有相当多的证据提示着T细胞，特别是它们与产生抗体的B细胞之间的相互作用参与其中，但是仍不清楚的是哪种T细胞亚型有助产生有害的免疫反应。这些免疫反应会引发类风湿性关节炎产生。

免疫系统是多种不同细胞共同抵御入侵者的一个复杂网络，能否成功地击退感染，取决于这些细胞之间的相互作用。在众多免疫细胞中，B细胞是一类特化的免疫细胞，它们生成的抗体可以结合微生物表面上称作为抗原的外源分子。

在感染发生前，机体就拥有一个多样化的B细胞库，每个B细胞都能生成一种独特的抗体;而T细胞则是由一群功能不同的异质性淋巴细胞组成，由于它在胸腺内分化成熟故称为T细胞。B细胞和T细胞之间的动态相互作用对于感染或者疫苗接种过程中适应性免疫应答具有重要的意义。

Rao与论文通信作者Michael Brenner着手通过以在早前的研究中无法实现的显著细节研究病人样品来探究这些问题。这种“疾病解构(disease deconstruction)”方法依赖于质谱流式细胞技术(Mass Cytometry)等复杂的技术。这些技术允许研究人员快速地筛选血液、关节组织和关节周围的液体以便分离特定的细胞。这些细胞可通过它们表面上的多种分子加以确定。Rao和他的同事们也利用能够描述少量细胞特征的RNA测序方法，揭示出哪些基因开启和关闭。

通过利用这些工具和其他的高科技工具，研究人员着重关注一个独特的T细胞群体：在类风湿性关节炎病人的关节中广泛存在的T细胞。这些细胞是一类CD4+辅助性T细胞，大约占在病人关节中发现的辅助性T细胞的四分之一。然而，丰度并不是它们唯一值得关注的属性。

Rao说，“这些细胞并不符合关于辅助性T细胞的传统观点。这是非常令人关注的。”

通过深入研究这些独特的辅助性T细胞，Rao和他的同事们发现它们表现出一些不同寻常的生物学特征。这些T细胞被设定为渗入到发炎的身体部位，在那里，它们激活B细胞产生抗体。抗体通常是识别外源物质的特定蛋白，有助召集免疫系统来清除这些外源物质。在自身免疫疾病中，所谓的自身抗体反而会识别人体的正常组分，从而导致组织损伤。这项新的研究代表着首次对具有这些特征的T细胞进行详细描述。

为了扩展这些初步的发现，研究人员寻求理解诱导这些细胞生长的信号，以及它们是否在狼疮、多发性硬化症和1型 等其他的自身免疫疾病中发挥作用。他们也计划探究靶向这些独特的T细胞是否有望作为一种治疗类风湿性关节炎的方法。

Brenner说，“这项研究显著地展现了我们的疾病解构方法的力量。我们希望当我们将它用于其他的自身免疫疾病中时，它也会提供同样丰富的信息。”

文章参考来源：

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Akt signaling is critical for memory CD8+ T-cell development and tumor immune surveillance.

《Nature》：Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis.