原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)和原发性骨髓纤维化(PMF)属于骨髓增殖性肿瘤(MPN)，JAK2V617F突变、JAK2外显子12、MPL外显子10和CALR外显子9的发现促使MPN重新分类、诊断标准变革以及新的治疗出现。意大利Vannucchi教授在BLOOD杂志上着重描述了ET、PV和PMF的现代治疗。

一、MPN的临床治疗需要与按风险进行传统治疗选择

1. PV和ET

PV和ET高危发生血栓、出血、进展为骨髓纤维化和急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)，二者均可阿斯匹林治疗，选择性羟基脲(HC)、干扰素a(IFNa)或阿那格雷治疗，PV可静脉放血。研究表明与HC相比，阿那格雷增加动脉血栓、出血和MF转化风险，但较少出现静脉血栓。PV和ET的一线治疗并不乐观，仍存在血栓和出血风险影响生活质量，存在转化风险。

目标血容积、是否使用阿斯匹林、长效干扰素的使用和治疗目标需要进一步研究。通常目标血容积为0.459，而临床医师对女性更多采用0.42;阿斯匹林在PV中的获益已证实，外推用于ET，有研究显示低危CALR-ET时阿斯匹林出血风险增多;短效干扰素治疗的耐受性差，长效干扰素研究着重在于是否可以诱导分子缓解;还需要研究治疗对血栓、转化以及生存的影响。

2. PMF

骨髓纤维化症状多、对生活质量影响明显、预后最差，中位生存5.7年。国际预后评分系统(IPSS)可用于决定是否异基因干细胞移植(HSCT)，但对传统治疗手段选择并无帮助，尤其在无脾大时，因为脾大是IPSS评分中进行治疗的最重要因素。

IPSS评分很可能会重新修订，因为CALR突变较JAK2、MPL和三阴(TN)的生存更长;当存在ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1和IDH2突变时称为高分子风险分类(HMR);预后还与一些特殊细胞遗传学异常有关。上述变量综合评分可能改善预后精准性，但对治疗的影响仍有待确定。

HSCT是PMF的治愈手段，但相关死亡率、年龄相关并发症很高，因此并不是很有吸引力的治疗手段。ELN和EBMT的共识标准中就治疗强度、预处理模式和芦可替尼的影响等方面做出了相关推荐。对移植程序的改善和更好的预处理可能会使移植更多用于疾病早期患者，可能会改善治疗结果。目前不足10%的MF患者进行HSCT。

JAK抑制剂出现前传统治疗手段匮乏，疾病早期可采用IFNa，HC用于控制白细胞增多、血小板增多和脾大，但对症状改善不明显，脾切除用于有症状且治疗无效时、输血依赖性贫血或有症状的门脉高压(需衡量风险与获益，5~10%死亡率、30~40%血栓和出血风险、感染)。严重血小板减少时不推荐脾切除，此时是白血病转化的先兆。放射性治疗较少应用，疗效短，常伴随严重全血减少，局部放疗适合局限性的髓外造血和MF相关肺高压。

贫血是生存差的明显因素，1/3患者就诊时即存在，并进行性加重，糖皮质激素、促红素和达那唑可使用，只有20-40%患者可短暂改善，沙利度胺现较少应用，因其毒性大且作用有限，雷那度胺仅推荐用于5q异常时，研究显示泊马度胺与强的松联合的治疗反应率可达36%，但需进一步研究。

二、JAK抑制剂靶向治疗MPN

1. 芦可替尼首个用于MPN治疗的靶向药物

(1)原发性骨髓纤维化

JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼可减少脾容积、改善症状和生活质量，剂量限制性骨髓抑制在治疗最初3个月常见，增加感染风险。随访研究显示治疗获益可持续存在，并有生存获益，生存获益原因可能包括临床状态改善，如恶病质逆转，和全身炎症的控制。

如果芦可替尼长期治疗可能使骨髓纤维化停止并减少突变负荷量，不过完全的组织病理学和分子缓解罕见;最近有研究显示芦可替尼治疗成功的可能性因存在多个不良预后突变而减少;现有经验表明及时开始芦可替尼治疗，如在中危-1或低危时开始治疗可能获益最大，不过治疗前低危患者应评估获益风险比，因为该药目前主要适应症是快速进展的脾大或症状严重且对标准治疗无反应或是瘙痒等。

(2)真性红细胞增多症

3项III期研究显示在HC治疗失败或不耐受时，芦可替尼能有效控制血象、脾大小、症状，部分患者可出现分子反应，甚至可能减少血栓事件，但不能阻止转化发生，产生疗效的最小剂量治疗时发生全血减少是转化为白血病的独立风险因素。芦可替尼目前是HC耐药/不耐受PV的有效治疗方法，需进一步研究;安全性方面可能会增加带状疱疹和非黑色素瘤皮肤癌，需格外关注。

(3)原发性血小板增多症

一项II期研究中39例对HC耐药或不耐受患者接受芦可替尼治疗205.6周，血象、症状和脾大小均有改善，问题是其有效性与传统治疗相比是否更优，需进一步研究。

2. 其它JAK抑制剂

最近几个JAKi的研究受阻，如fedratinib导致Wernicke脑病撤出，Pacritinib和momelotinib的作用尚未在PV和ET中评估。Pacritinib骨髓抑制作用不突出，对血细胞减少的MF可能有效，但最近因其可能增加出血和心脏事件而研究暂停。Momelotinib是JAK1/2i，能改善脾脏大小和症状负荷，但可产生贫血， CALR+/ASXL1-患者反应最佳，副作用外周神经可能会影响治疗选择。

3. JAK抑制剂联合

JAKi与传统药物或其它实验药物联合治疗很有吸引力，其合理性在于采用达那唑维持血小板计数，泊马度胺维持血红蛋白值，因此可使用最大剂量芦可替尼，并因此可能改善治疗结果，目前多项相关研究正在进行中。

原始出处：

Vannucchi AM, Harrison CN. Emerging treatments for classical myeloproliferative neoplasms. Blood.2017 Feb 9