原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)和原发性骨髓纤维化(PMF)属于骨髓增殖性肿瘤(MPN)，JAK2V61.F突变、JAK2外显子12、MPL外显子10和CALR外显子9的发现促使MPN重新分类、诊断标准变革以及新的治疗出现。意大利Vannucchi教授在BLOOD杂志上着重描述了ET、PV和PMF的现代治疗。《Blood：骨髓增殖性肿瘤的新兴疗法(上)》中，小编介绍了MPN的治疗选以及JAK抑制剂的应用。那么，除JAK抑制剂之外的治疗方案，大家了解多少呢?

1. 作用于PI3K/Akt/mTOR途径

        PI3K受体介导的活化促进Akt活化mTOR激酶复合物，不同的PI3K/Akt/mTOR抑制剂呈剂量依赖性的抑制JAK2V617F突变细胞株并减少MPN造血前体细胞的克隆形成活性。BEZ235是PI3K/mTOR抑制剂，对JAK2V617F突变的Hel细胞具有活性，与fedratinib和TG101209协同诱导PMF前体细胞凋亡，JAK2V617F敲入小鼠采用芦可替尼与BEZ235联合能最大程度缩脾和改善脾的组织病理学。

        Buparlisib(BKM120)是PI3K抑制剂，与芦可替尼联合用于治疗MF的研究正在进行中;依维莫司(RAD-001)是mTORC1抑制剂，与JAK1/JAK2i协同或是单药应用均能有效抑制JAK2V617F突变细胞株，一项MFII期研究中其治疗反应率23%，纯的mTORC1抑制剂的局限性在于其有效性会因Akt回馈性上调而受抑。

2. 法尼基转移酶（FT）抑制剂

        体外FT抑制剂Tipifarnib能抑制MF前体细胞增殖，一项MFII期研究显示获益有限，而且有明显的骨髓抑制和疾病进展。

3. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）

        HDACi也会作用非组蛋白靶点，如Bcl2、 p53和端粒酶，这可能会影响HDACi有效性和毒性。丙戊酸有弱的HDACi活性，一项研究显示可成功治疗骨髓纤维化;伏立诺他能有治疗脾大、瘙痒和血小板增多/白细胞增多，但在ET/PV中副作用较多;帕比司他促进JAK2V617F降解，有研究正在评估与芦可替尼联合治疗的安全性和有效性;吉温司他抑制JAK2V617F突变前体细胞克隆形成，一项IIa研究中显示对ET/PV有治疗活性;雷辛司他可能对MF有效。

4. 去甲基化药物

        CpG过甲基化导致肿瘤抑制基因失活是骨髓纤维化白血病转化的原因之一，地西他滨对MDS有效，已成功用于慢性期MF，对已出现白血病转化征兆的患者可能有益。一项II期研究表明阿扎胞苷的活性有限。

5. 端粒酶抑制剂

        癌细胞的特征之一是高的端粒酶活性，MF中也可检测到。Imetelstat是端粒酶抑制剂，一项研究中用作ET二线治疗，血液学反应快且突变负荷减少。另一项研究中33例患者为中危2或高危MF，48%接受过JAK抑制剂治疗，治疗后完全和部分缓解21%，中位持续时间10-18个月，3例完全缓解患者的骨髓纤维化逆转，JAK2V617F负荷降低，JAK2野生型和ASXL1突变者无反应，SF3B1和U2AF1突变可预测反应。多数副反应为骨髓毒性和肝酶升高。

        有趣的是MF患者接受imetelstat治疗后端粒长度并无变化，初始端粒长度也不能预测临床反应，因此该药的作用机制需要进一步明确。

6. Hedgehog途径抑制剂

        Hedgehog(Hh)信号途径异常在GATA-1low骨髓纤维化小鼠的BM和脾中可检测到，联合JAK2和Hh抑制剂治疗活性可能会优于芦可替尼单药。

7. 血管生成抑制剂

        MF中微血管密度增加很明显，ImiDs可能会有作用，不过较为特异抑制血管生成药物如贝伐单抗则作用有限。

8. 抗纤维化药物

        MPN中骨髓纤维化的发病机制在于克隆细胞释放的炎症和成纤维细胞因子，特别是巨核细胞和单核细胞，而微环境的改变利于恶性细胞的维持和扩增。PRM-151是重组人穿透素2(PTX-2)，对组织修复有调节作用，通过抑制纤维细胞分化达到预防和逆转动物模型纤维化，小鼠植入人的MF细胞后发生致死性原发性骨髓纤维化样改变，PRM-151可减缓疾病发展。

        MF患者血浆中PTX-2减少，与纤维化程度负相关，一项MFII期研究中PRM-151与芦可替尼联合可明显减少纤维化程度，增加血红蛋白，减少输血，小部分患者还有脾缩小和症状改善。

        Fresolimumab是TGF-β异构体的中和抗体，诱导TGF-β减少，改善贫血，但对纤维化无明显改善。赖氨酰氧化酶(LOX)和赖氨酰样氧化酶(LOXL)与胶原和弹性蛋白纤维的交联和稳定有关，LOX在MF中升高，GATA-1low小鼠中LOX抑制可减少骨髓纤维化，Simtuzumab是LOXL抗体，治疗MF耐受性好，但尚未观察到明确的治疗反应。

9. 其它治疗：CRISPER和免疫治疗

        CRISPR/Cas9 是新的基因组编辑技术，可靶向调整基因组中的特异位点，是基因治疗的主要方法，可考虑用于MPN疾病的治疗，不过临床应用仍很遥远。免疫治疗的证据缺乏，理论上是有可能的，如CALR框架飘移突变引起的蛋白末端改变可用作癌症相关表位供抗体和细胞靶向治疗。当然免疫节点抑制剂也值得评估。

结语

        MPN的治疗对临床医师是一种挑战，需要考虑不同类型的MPN、不同分期以及不同风险，何时需要更换治疗策略等等。医师在治疗中不但要关注疾病的血管风险、如何使用阿斯匹林、HC、IFNa和JAK抑制剂，也要关注症状以及其对生活质量的影响。虽然过去十年里MPN治疗已取得一些进步，未来仍需要患者、医师、基础研究者以及制药公司的共同合作，既要延长生存，也要改善生活质量，缺一不可。