激素受体阳性乳腺癌辅助化疗选择依据：基本病理学检查还是多基因检测?

        既往学者们根据患者年龄、肿瘤大小、淋巴结浸润、组织学分级等临床病理特征来进行乳腺癌个体复发风险及化疗反应性的评估。随着2009年Ki-67作为疾病进展评价指标及治疗反应性预测指标获得普遍认同，Ki-67表达水平成为影响化疗选择的因素之一。

        随着分子生物学的发展，近年来多基因检测(从21基因检测到70基因检测)受到普遍关注，被认为可以用于评估激素受体阳性患者复发风险从而制定辅助化疗决策。NCCN指南也推荐对于淋巴结转移阴性、肿瘤最大径>0.5cm的患者，进行21基因检测决定是否化疗。

        但临床实践中，我们会碰到基本病理学检查结果与多基因检测分析不一致的情况，比如患者临床高危需要化疗(如Ki-67为40%)，多基因检测评分却为低风险无需化疗，此时我们应该作何抉择呢?

        基本病理学指标中，Ki-67是决定化疗与否的重要因素，特别是对于那些人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性、淋巴结无转移、T1期、组织学低分化的患者。

        2015年St.Gallen专家会议共识指出Ki-67的高低要根据不同实验室的标准进行判定，若实验室以20%定位界值，则Ki-67<10%定义为低表达，Ki-67>30%定义为高表达。

        根据我国检测标准并结合临床经验，可将Ki-67<15%定义为低表达，Ki-67>30%定义为高表达。推荐对于Ki-67高表达的乳腺癌患者(管腔B型)进行辅助化疗，而激素受体强阳性、淋巴结无转移、T1期、Ki-67低表达的患者，其预后相对较好，内分泌治疗是使其获益的重要手段，目前没有研究结果表明化疗能改善这类患者的预后，因而不推荐进行辅助化疗。

        对于多基因检测，一项纳入6693例患者的三期临床研究结果显示，23.2%的患者临床高危，而基因检测结果为低危，在未接受辅助化疗的情况下，5年无远处转移生存率高达94.7%，提示多基因检测可以使这23.2%的患者免于化疗。但我们也要看到，对于那些临床低危、基因检测结果为高危的患者(592例)，辅助化疗并不能带来生存获益，反而有过度化疗的危害。

        因此，单独根据多基因检测结果进行辅助化疗时需要慎重。同时，由于目前基于华裔人群的多基因检测相关研究仍然较少，缺乏相应的行业标准与共识，国内开展的多基因检测技术有待验证，结果尚不可靠;因此预测乳腺癌复发风险时仍建议以基本病理指标为基础，如果两者结果不一致，应以基本病理学指标为主。

        我们建议：

        ① 对于激素受体强阳性、淋巴结无转移、T1期的患者，如果Ki-67>30%，可推荐行辅助化疗，现阶段无需行多基因检测;

        ② 如果Ki-67<15%，由于获益不明确，目前并不推荐辅助化疗;

        ③ 而对于Ki-67为15%～30%的患者，需要综合考虑患者的意愿、对化疗的耐受程度及化疗可能带来的获益及风险，充分与患者沟通后决定是否需要进行辅助化疗。

        此外，考虑到多基因检测潜在的价值，目前可以进行科研探索，积累数据。

        二

        BRCA基因突变的乳腺癌患者是否可行保留乳房手术?

        BRCA基因是乳腺癌的预后因素，BRCA致病性突变常表现为三阴性乳腺癌，且病理表型常具有较高的组织学分级，细胞增殖活跃，恶性程度较高，易发生淋巴管侵犯。

        Garcia-Etienne等分析了接受保留乳房手术的54例BRCA1/2基因突变型乳腺癌患者及162例散发性乳腺癌患者，10年局部复发率分别为27%和4%(HR=3.9，95%CI：1.1～13.8，P=0.03)，10年累积对侧乳腺癌发生风险分别为25%和1%(P=0.03)。

        因此，既往认为对于BRCA基因突变的患者应避免行保留乳房手术，NCCN指南也将BRCA基因突变作为保留乳房手术的相对禁忌证。

        近年来，学者发现有效的辅助治疗可以降低BRCA基因突变患者保留乳房手术后的复发率。

        Metcalfe等分析了396例接受保留乳房手术的家族遗传性乳腺癌患者，发现辅助化疗可使同侧乳腺癌复发风险降低55%。

        Valachis等对10个研究(546例BRCA基因突变型患者，2320例未携带突变的患者)进行Meta分析，发现在均接受保留乳房手术的情况下，BRCA基因突变组与未突变组的同侧乳腺癌复发率无明显差异，提示辅助放疗及化疗等有效地降低了短期局部复发率。

        虽然进一步的分析结果显示，BRCA基因突变型乳腺癌具有更高的远期(>7年)同侧复发率，但这种局部复发不论从时间还是分子分型上看，更像是新发乳腺癌。

        由于存在BRCA基因突变的患者相对年轻，长期风险更高，同时两组总生存也未见差异，因此BRCA基因突变的乳腺癌患者可以接受保留乳房手术。

        我们认为：

        对于有保乳意愿的BRCA基因突变型乳腺癌患者，在充分告知可能存在风险的前提下，可以行保留乳房手术，但要在术后给予充分的辅助治疗，同时要适当加强辅助治疗阶段的随访。

        三

        BRCA基因突变人群是否需行预防性乳腺切除?

        研究结果表明，携带BRCA1/2基因突变的个体发生乳腺癌的风险显著高于正常人群，而发生BRCA基因突变的单侧乳腺癌患者，对侧患癌风险也显著高于未发生突变的患者。

        因此，若存在BRCA基因突变，健康者特别是有家族史的人群是否需要行预防性双侧乳腺切除，乳腺癌患者是否需要行预防性对侧乳腺切除值得深思。

        对于BRCA基因突变的健康人群，预防性切除可以减少乳腺癌的患病风险，但目前推行预防性切除仍存在以下问题：

        ① 虽然BRCA是乳腺癌的易感基因，但对于个体而言，BRCA基因突变并不能"精准"地明确其是否患病，单独因BRCA基因突变而行预防性切除会造成过度治疗;

        ② 我国人群BRCA基因突变情况与西方人群有很多差异，不能完全借鉴基于西方人群的研究结果;

        ③ 目前国内检测技术还未普及，检测标准规范尚未制定，检测到的BRCA基因突变可信度仍存在一定的问题。

        因此，对于BRCA基因突变的个体，并不推荐行预防性乳腺切除。

        对于BRCA基因突变的单侧乳腺癌患者，Meta分析结果显示，其对侧乳腺癌发生率显著高于未突变的患者(23.7%比6.8%)，提示预防性对侧乳腺切除的必要性。

        数据表明，预防性对侧乳腺切除确实可以减少90%左右患者对侧乳腺癌的发生率，但考虑到目前国内BRCA1/2检测仅停留于科研阶段，尚无可用于临床的基因检测服务，而且迄今无前瞻性研究结果显示预防性对侧乳腺切除可以带来生存获益，因此，对于预防性对侧乳腺切除应慎重。

        我们建议：

        ① 对于BRCA基因突变的健康人群，特别是有乳腺癌家族史的人群，要提前检查时间、增加检查强度，目前并不推荐预防性双侧乳腺切除;

        ② 对于一侧已经确诊为BRCA基因突变的乳腺癌患者，基于国内的检测情况，预防性对侧乳腺切除应慎重。但对于计划乳房重建的患者，为了保持双侧乳房对称美观，可以考虑预防性对侧切除+双侧乳房重建。