对于转移性结直肠癌，原发肿瘤的“左”、“右”传奇正在上演。

        越来越多的证据显示，肿瘤原发灶在结肠右侧或左侧的这种位置不同，对疾病预后和预测来说是一种有价值的标志物，或许可以彻底改变转移性结直肠癌(mCRC)的治疗。

        2016年上半年召开的ASCO大会上报告了CALGB/SWOG 80405(Alliance)研究的回顾性分析，对于所纳入的1137例转移性结直肠癌患者，左侧肿瘤和右侧肿瘤在中位OS上出现了巨大的差异，分别为33.3个月和19.4个月(HR=1.55)。近期2016 ESMO大会上，研究者回顾了CRYSTAL和FIRE-3研究，对RAS野生型mCRC患者肿瘤位置和预后、疗效预测的关系进行分析，研究结果同时也在JAMA Oncology杂志发表。

        该回顾性研究发现，肿瘤位于结肠左侧的mCRC患者在targeted chemotherapies下，无进展生存(PFS)，总生存(OS)和客观缓解率(ORR)均显著优于右侧肿瘤患者。来自荷兰盖斯堡大学附属医院的主要研究者Sabine Tejpar博士表示，对CRYSTAL和FIRE-3这两项研究的分析表明，“对于右侧mCRC患者来说，发展新的治疗策略的临床需求远未得到满足。”

        未来开展mCRC相关临床试验时，应该将原发肿瘤部位作为一种分层标准，特别是在应用表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的情况下。Tejpar博士补充道：“在肿瘤部位对一些特殊治疗手段的影响方面，我们的理解还不够。”

        在对Ⅲ期试验CRYSTAL(西妥昔单抗+依立替康一线治疗mCRC)的回顾性分析中，研究者确认了142例KRAS野生型mCRC，其中位于左侧的肿瘤起源于结肠脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠。

        对于西妥昔单抗联合FOLFIRI方案(5-Fu+亚叶酸钙+依立替康)治疗，肿瘤位于左侧的KRAS野生型mCRC患者在PFS、OS和ORR方面的获益十分明显。Tejpar博士表示，在RAS基因的扩展检测中观察到了更为显著的治疗结果。

        再对Ⅲ期试验FIRE-3(FOLFIRI+西妥昔 vs FOLFIRI+贝伐珠单抗一线治疗mCRC)的回顾性分析中，研究者确认了157例KRAS野生型mCRC。两治疗组中肿瘤位于左侧患者的ORR和PFS率相近。然而，西妥昔单抗治疗的左侧肿瘤患者OS改善明显。Tejpar博士表示，“预先设计好的扩展RAS基因状态评估提示，就西妥昔单抗带来的OS获益而言，治疗效果有提升。”

        CRYSTAL和FIRE-3研究中分别有33例和38例患者被确认为右侧肿瘤，起源于阑尾、盲肠、升结肠、结肠肝曲、横结肠。分析发现这些患者从标准治疗中的获益有限。

        考虑到性别，先前化疗，BRAF基因突变状态等因素，分析发现对于OS而言，这两项研究中原发肿瘤部位和治疗方式之间有明显的相互作用(CRYSTAL：HR=1.95;FIRE-3：HR=0.40)。这些数据进一步提示肿瘤部位和治疗之间存在联系，预后较差的右侧肿瘤从西妥昔单抗中的获益不明显，而左侧则获益较多。

        对FIRE-3研究的分析表明，FOLFIRI和西妥昔单抗更适合RAS野生型左侧结直肠癌患者，然而，在已有研究所涉及的治疗方案下，右侧肿瘤的预后仍然很差。EGFR抑制剂敏感性表型似乎多存在于左侧肿瘤，未来将有更多研究来确定RAS野生型右侧mCRC是否能从西妥昔单抗中获益。

        右侧肿瘤患者倾向于女性，多发转移;左侧肿瘤一般仅有肝转移者。这可能反应了已知两种发病部位在生物学和预后方面的差异。

        改变临床实践

        对“左”还是“右”这一可能改变临床实践的现实问题，该回顾性分析做出“进一步验证”。来自俄亥俄州州立大学综合癌症中心的学者表示，原发灶部位的差异“同时具有预后预测和疗效预测的潜力，或可改变临床试验设计和转移性结直肠癌的临床实践。Tejpar等人的研究在mCRC肿瘤部位影响预测和预后方面，给出了令人信服的论证。”

        现有和未来的临床试验应该将肿瘤位置作为分层的重要依据。在分子生物学层面对临床试验中已有的肿瘤组织标本进行更为细致的分析，对阐明这种预后和疗效预测作用的机制至关重要。晚期结直肠癌中“左”、“右”的不同，是否适用于早期患者，需要进一步研究RAS突变肿瘤或其他基因。