后AI时代，CDK4/6抑制剂再添力作

哥本哈根当地时间2016年10月8日，CDK4/6抑制剂ribociclib(LEE011)的MONALEESA2研究在ESMO年会上进行口头汇报。研究的全文也10月8日下午同时在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)在线发表。

MONALEESA2是一项随机双盲，安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在668例HR+HER-的晚期绝经后乳腺癌患者中，观察ribociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑一线治疗的疗效与安全性。主要研究终点为无进展生存(PFS)，次要研究终点包括总生存(OS)，客观缓解率(ORR)，临床受益率(CBR)及安全性。

研究主要作者Gabriel Hortobagyi教授在大会现场报告

独立数据监测委员会的中期分析显示，ribociclib联合来曲唑(ribociclib组)与安慰剂联合来曲唑(安慰剂组)相比，可显著改善患者的PFS[风险比(HR)=0.556，P=0.00000329]，安慰剂组的中位PFS期为14.7月，ribociclib组的中位PFS则尚未达到。

与安慰剂组相比，ribociclib组的ORR(53%对37%，P=0.00028)与提高的CBR(80%对72%，P=0.02)均显著提高。不良事件与之前的报道类似，ribociclib组较安慰剂组有中性粒细胞降低(59%对1%)，白细胞降低(21%对1%)，淋巴细胞降低(7%对1%)，丙氨酸氨基转移酶升高(9%对1%)，谷草转氨酶升高(6%对1%)。

意大利米兰欧洲肿瘤研究所，新药与创新疗法研究中心主任Giuseppe Curigliano教授指出：该研究有非常重要的积极意义，因为继palbociclib（已经获得美国FDA批准），abemaciclib（正在研发）之后第三个CDK4/6抑制剂也取得巨大成功，虽然ribociclib增加了毒性，但鉴于其疗效显著，获益风险比仍是良好的。

MONALEESA2研究是继PALOMA2后CDK4/6抑制剂在HR+HER－晚期绝经后乳腺癌治疗领域的又一扛鼎之作，颠覆了过去数十年间HR⁺HER^－晚期绝经后乳腺癌单一内分泌治疗的陈旧模式，巩固了CDK4/6抑制剂联合AI治疗HR+HER－晚期绝经后乳腺癌患者中的一线治疗地位。

CDK4/6抑制剂的问世使得HR+HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗大放异彩，第一次将HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS延长至2年以上。CDK4/6抑制剂palbociclib凭借其在Ⅱ期临床研究PALOMA1中的优异疗效与安全性，以及Ⅲ期PAMOLA2研究进一步验证联合治疗组PFS显著改善（24.8月对14.5月，HR＝0.58，P＜0.00001）。在2015年2月3日美国FDA加速批准了palbociclib联合来曲唑用于绝经后HR⁺HER2^-晚期乳腺癌的一线治疗。现在ESMO会议公布的MONALEESA2研究则再次力证了CDK4/6抑制剂在HR+HER2-晚期绝经后乳腺癌的一线治疗地位。

在后AI时代，内分泌治疗药物的强强联合的临床研究，如PALOMA3，MONALEESA3则进一步观察了CDK4/6抑制剂联合氟维司群在绝经后HR⁺HER2^-晚期乳腺癌中的二线治疗作用。PALOMA3研究的数据已在2015年ASCO年会期间公布，palbociclib联合氟维司群较氟维司群组显著延长中位PFS期[分别为9.2月和3.8月（HR＝0.42，P＜0.001）]。2016年2月19日，FDA根据PALOMA3研究批准palbociclib联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR⁺HER2^-绝经后晚期乳腺癌。

与PALOMA3，MONALEESA3不同，abemaciclib的MONARCH1研究将目光转向了多线内分泌及化疗失败的难治转移性HR⁺HER2^－乳腺癌，此单臂研究中，abemaciclib单药治疗获得了近6个月的中位PFS，证实了其在多线治疗后进展的HR⁺HER2^－晚期乳腺癌中的应用价值。Abemaciclib的Ⅲ期临床研究MONARCH2/3正在进行中。

尽管CDK4/6抑制剂ribociclib为HR⁺HER2^－晚期乳腺癌患者带来了显著的PFS改善，但50%的ORR，80%的CBR提示仍有部分患者不能从CDK4/6抑制剂中获益，在追求精准医疗的当今，探索潜在的疗效预测生物标志物将有利于我们进一步筛选敏感患者，实现真正意义上CDK4/6抑制剂的精准治疗。

编辑：《中国医学论坛报》叶译楚

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