Ipilimumab单抗，黑色素瘤辅助治疗的又一选择

        在今年的ESMO年会中，一项名为“EORTC 18071研究”的Ⅲ期随机对照研究结果。在当地时间10月8日下午的主席研讨会中进行了公布，研究的全文也在10月8日同时在线发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)。

        研究作者，法国Gustave Roussy研究所的Alexander Eggermont教授在大会现场报告

        研究简介

        EORTC 18071是一项ipilimumab对照安慰剂用于Ⅲ期黑色素瘤术后患者辅助治疗的临床研究，自2008年至2011年，共入组951例成年患者(淋巴结转移≤1 mm或寡转移患者被排除在外)，其中，Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc期患者比例分别为20%、44%、36%。入组患者按1:1随机予以ipilimumab(10 mg/kg，q3w，4个疗程)或安慰剂(PBO)治疗。

        2015年，该项研究达到了其主要研究终点指标：与安慰剂组相比，ipilimumab显著延长无复发生存时间。美国食品与药物管理局(FDA)基于此研究结果批准ipilimumab用于Ⅲ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗。

        而此次在ESMO大会公布的最结果显示，ipilimumab可降低28%的死亡风险(风险比 0.72, P=0.001)，5年生存(OS)率为65%，高于安慰剂组的54%。

        不良反应方面，最常见的3~4度不良反应包括胃肠道反应(16%)，肝脏毒性(11%)以及内分泌疾病(8%)。

        专家点评

        回溯黑色素瘤辅助治疗的历史，1995年，大剂量干扰素被FDA批准用于黑色素瘤的辅助治疗，自此二十载，干扰素一直独领风骚，无可取代。直至2015年，ipilimumab辅助治疗的临床研究(EORTC 18071)取得阳性结果，进而获得批准上市，从而改写了黑色素瘤辅助治疗的历史。但EORTC 18071选择了安慰剂，而不是与干扰素作为对照，因此，在临床治疗中，大剂量干扰素与ipilimumab孰优孰劣，成了新的问题。由于缺乏二者直接对比的临床研究，因此一直未能在学界形成定论。

        在一项大剂量干扰素的meta分析中，纳入了17项随机对照临床研究，涉及8122名患者，结果显示大剂量干扰素延长了复发时间(干扰素对照安慰剂，风险比为0.82)，但总生存的获益并不明显(风险比为0.89)。再加上大剂量干扰素显著的不良反应，临床应用受到了一定的限制。

        EORTC 18071中，虽然结果显示伊匹木单抗延长了总生存时间，但仍然存在以下问题：

        Ipilimumab作为免疫检查点抑制剂，其作用机制是激活免疫系统识别抗原，进而实现杀伤肿瘤。但在术后辅助治疗阶段，患者体内是否存在足够的抗原刺激免疫反应还不得而知，因此ipilimumab在辅助治疗中的作用机制值得商榷;

        Ipilimumab的不良反应同样是研究难以回避的问题。在此项研究中，40%的患者在接受前4次ipilimumab注射后中断了后续的治疗。这一比例甚至高于接受ipilimumab治疗的晚期患者。虽然在规范的治疗后，多数的免疫相关不良反应可在4~8周内缓解，但对于出现的内分泌疾病，中位的缓解时间长达1年(54周)，并有48.5%的患者需要持续接受激素替代治疗。

        我们亟需新的临床研究来解答这一系列问题。目前，一项干扰素对照ipilimumab的Ⅲ期临床研究(ECOG 1609) (ClinicalTrials.gov number, NCT01274338)正在进行中，研究中将ipilimumab分为3 mg/Kg和10 mg/Kg剂量组，除了解答干扰素和ipilimumab二者疗效的问题，还有可能通过低剂量组(3 mg/Kg)解决ipilimumab不良反应的问题。

        同时，随着ipilimumab在辅助治疗中取得成功，越来越多的免疫检查点抑制剂涉足辅助治疗的领域，pembrolizumab——PD-1单抗的辅助治疗研究正在进行中，结果让我们拭目以待。

        虽然ipilimumab在我国尚未上市，但目前已有临床研究在晚期黑色素瘤患者中开展。黑色素瘤的辅助治疗已经告别了干扰素的垄断时代，新型的药物将在这一领域百花齐放，我们期待着更多的临床研究让更多的患者获益。

        本文系壹生平台原创首发文章，欢迎朋友圈转发，未经授权请勿转载。