北京大学第一医院泌尿外科，北京大学泌尿外科研究所，国家泌尿男生殖肿瘤研究中心“泌尿生殖系疾病(男)分子诊治”北京市重点实验室的范宇和周利群对2016年度欧洲泌尿 会(EAU)年会上有关膀胱癌诊断、治疗方面的最新研究进展进行了总结。原文发表于《中华泌尿外科杂志》2016年5月第37卷第5期。

一、诊断方面

1、无创尿液诊断：无创精准诊断是肿瘤诊断的终极目标。来自英国伦敦的Feber教授开发了一种基于150个基因位点的膀胱癌诊断试剂盒，用来检测患者尿液中基因的突变情况。在验证队列中，该试剂盒有效地提高了膀胱癌的检出率，其受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(areaunder curve，AUC)高达0.95(敏感性100%，特异性97%)。Feber等的研究展现出该试剂盒卓越的诊断能力，但仍需要大样本量的临床研究对其诊断效能进行验证。此外，试剂盒中涉及150个基因位点，检测成本也是一个需要考虑的问题。

2、肿瘤免疫炎症相关指标与尿路上皮癌的预后：多位学者从不同的角度对肿瘤相关免疫炎症进行了报道。以色列Bahouth教授和法国Mbeutcha教授分别报道了非肌层浸润性膀胱癌术前、术后中性粒细胞/淋巴细胞比例与肿瘤复发和进展的关系，认为中性粒细胞/淋巴细胞比例>2.5是肿瘤复发和进展的高危因素。Bahouth等和Mbeutcha等建议将中性粒细胞/淋巴细胞比例纳入到非肌层浸润性膀胱癌的预后模型中。西班牙Perez—Sanchez教授和新加坡Tan教授则研究了肌层浸润性膀胱癌的该比值与预后的关系。他们认为中性粒细胞/淋巴细胞>2.7是肿瘤特异性生存和总生存的不利因素。奥地利Vartolomei教授则研究该比值与上尿路尿路上皮癌患者预后情况的关系，Vartolomei等认为在进行了淋巴结清扫的患者中，中性粒细胞/淋巴细胞>2.7是肿瘤特异性生存的不利因素。此外，日本Kinoshuta教授比较了淋巴细胞/单核细胞与中性粒细胞/淋巴细胞对总生存的影响。在多因素分析中，Kinoshuta等发现淋巴细胞/单核细胞对总生存有更高的预测准确性。这些结果提示，尿路上皮癌的预后与肿瘤相关全身免疫炎症相关，具体机制尚不清楚，这可能成为未来肿瘤免疫学研究的新靶点。

3、新型内镜技术：本次大会上有大量关于新型内镜检查技术的报道。范宇报道的改良气膀胱镜技术，在传统气膀胱镜设备上，增加了压力监控装置。这种改良简便易行，也提高了气膀胱镜操作的安全性。但目前压力监测的气膀胱镜尚局限于病灶检出，不能进行能量相关的治疗操作，有一定的局限性。德国Lubeck教授对电切镜相关的新技术进行了总结和展望。已经商品化的窄带光成像(narrow band imaging，NBI)技术和光动力诊断(photo dynamic diagnosis，PDD)技术，优点很明确：让病灶变得更明显，有利于微小病灶或原位癌的检出。但是这两种技术都需要额外的设备或药物，会增加患者的经济负担。与此相比，新的图像增强技术Spies系统并不需要新增额外设备，通过对图像的后期处理达到增强肿瘤显像的目的。Spies系统与NBI及PDD的诊断效果比较尚需要进一步研究。此外，目前的所有技术都不能在腔内判断肿瘤的浸润深度。视觉连贯断层扫描(optical coherence tomography，OCT)是一种新的诊断技术，该技术利用探头对肿瘤进行扫描，以获得类似肿瘤超声图像的浸润深度信息。共聚焦激光显微内镜(confocal Laser endomicroscopy，CLE)是另一种新的检查技术，通过向目标区域注射荧光剂，并用特殊的激光探头检查以获取细胞结构级(100～150 Ixm)的图像。尽管OCT/CLE可以获得更精细的图像，提高诊断准确性，但这两种诊断技术也有共同的缺点：都需要特殊的精细探头，而且可探测范围狭小，检查结果受操作者主观因素影响较大。目前这两种方法尚处于试验阶段。

二、治疗方面

1、术前新辅助化疗：意大利Steinberg教授对肌层浸润性膀胱癌新辅助/辅助化疗做了如下总结：新辅助化疗可以显著延长患者的生存期，尤其对于病理诊断淋巴结为阴性的肌层浸润性膀胱癌，辅助化疗比姑息性化疗更显著延长患者的总生存时间。建议对肌层浸润性膀胱癌患者，尽可能采取多学科综合治疗。对没有机会进行新辅助化疗的患者，建议尽早进行术后的辅助化疗。此外，她还提到了多种对肌层浸润性膀胱癌进行分子亚型划分的分型方法。她认为这些方法可以为膀胱癌的新辅助/辅助化疗在精准治疗过程中提供有利的指导。瑞典Jerlstrom教授回顾了2011-2014年瑞典全国范围内采用新辅助化疗后进行膀胱全切患者的数据。结果显示，4年来接受新辅助化疗的患者比例逐渐增多，至2014年已经达到60%。尽管表面上随着新辅助化疗应用的增多，手术并发症的例数有一定程度的增加，但单因素统计分析结果表明，新辅助化疗并没有显著增加术后并发症的发生率。此结果虽增加了临床医生对于新辅助化疗安全性的信心，但此回顾性研究的结果可能受到选择性偏倚较大的影响，应谨慎解读。德国Martini教授报道了2011年全年来自欧洲泌尿外科医师的多中心新辅助化疗使用情况调查报告。结果显示，接受调查的医师中仅2.2%(15/679)为膀胱全切的患者进行了新辅助化疗。经过多因素分析，年轻、高临床分期、一般状况好、在小中心就诊的患者更倾向接受新辅助化疗。此结果提示，在浸润性膀胱癌的治疗中，尽管新辅助化疗展现出了显著的疗效，但是受多种因素影响，泌尿外科医生对这种疗法的使用尚不广泛。与会嘉宾对此结果表示了赞同和支持，并表示现实中仍需要临床医生进一步开展多学科合作治疗，才能使患者更大地获益。

2、免疫治疗：随着细胞程式死亡-配体1(programmeddeath-ligand 1，PD-L1)相关药物的成功研制和此类药物在黑色素瘤治疗中展现出的惊人疗效，免疫治疗在膀胱癌治疗中的效果也备受瞩目。荷兰van der Heijden教授公布了PD-L1药物Atezolizumab在顺铂治疗失败后再次进展的转移性尿路上皮癌患者中的二期临床试验结果：药物的总反应率为15%;肿瘤中炎症细胞表达的PD-L1越高，药物反应率也越高;经过中位随访时间11.7个月的随访，抗肿瘤效果在84%的有效者中是可持续的。该研究还首次提出此类药物的效果与TCGA分型及突变量有关、其Ⅲ～Ⅳ级不良反应(WHO化疗毒性反应分级标准)总体发生率为16%。总之，对于顺铂治疗失败的转移性尿路上皮癌患者，Atezolizumab展现出了持续的抗肿瘤活性和较好的耐受性。

三、展望

回顾本届EAU大会，有关膀胱癌的研究在各方面进展颇多。首先，相信在转化医学的推动下，肿瘤免疫炎症指标及各种先进的内镜技术终将为膀胱癌的诊断和预后评价服务。其次，虽然新辅助/辅助化疗在浸润性膀胱癌治疗中的地位逐步提升，但临床医生仍需更广泛地接受多学科综合治疗的策略，并在治疗中权衡利弊，个体化应用。此外，随着PD-L1抑制剂等新型免疫治疗药物的不断涌现，肿瘤免疫治疗将在膀胱癌治疗中扮演重要的角色。