结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(ENKL)属于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种少见的特殊类型，其发病构成占NHL的5%~18%。ENKL来源于真正的NK细胞或NK样T细胞，好发于中青年，男女比例约为2：1～4：1，中位发病年龄为46岁。欧洲和北美洲罕见，但亚洲常见，特别是中国、韩国、日本。ENKL是恶性程度高且侵袭性强的病种，预后较差。近年来，随着发病人数增加，该病逐渐引起了人们的重视，相关研究也取得了一定的进展，本文对其进行简要综述。

一诊断

1、临床特点

ENKL多发生于鼻部，其次为咽、扁桃体，鼻外部位常发生于皮肤、胃肠道等，骨髓和中枢神经系统罕见，很少累及淋巴结。原发于鼻腔的病例，表现为上呼吸消化道的破坏性损伤，可伴有面部深部结构的穿孔、上颚的破坏或眼眶的侵犯。最常见的临床症状为鼻塞、流涕、鼻出血和局部肿胀、糜烂、坏死，进而形成溃疡和肉芽肿;晚期可出现硬腭穿孔、眼球突出、面部肿胀、颅神经麻痹等。原发于鼻外的病例，其临床表现由受累部位决定。该病极易复发，常伴有噬血细胞综合征。

2、免疫表型和基因克隆性重排

ENKL的绝大部分起源于NK细胞，少数起源于T细胞。大多数肿瘤细胞与正常NK细胞类似，在细胞质表达CD56、CD3和TIA-1、颗粒酶B、穿孔素等，而极少在细胞表面表达CD3、CD4、CD5和CD8。当肿瘤细胞表面表达CD3、TCRαβ或TCRγδ，或者存在TCR基因重排时，则该肿瘤来源于T细胞。通过检测这些肿瘤细胞标志物的表达和分布，既有助于ENKL的诊断，又能了解T细胞抗肿瘤免疫的情况，从而判断淋巴瘤的预后并指导治疗。另外，该病几乎所有病例均可检出EB病毒(EBV)感染，故EBER阳性对EN⁃KL的诊断也有一定的参考价值。近年来，研究发现，个别ENKL患者肿瘤细胞表面可共表达CD20，这种异常的免疫表型很可能表明了克隆的演变，但由于病例太少，目前尚不能确定CD20的共表达是否与预后有关。

3、EBV相关性

ENKL与EBV的感染密切相关。研究显示，LMP1在ENKL中表达明显增高。LMP1既可以激活NF-κB途径，导致肿瘤发生;又可以调节多种细胞因子水平，参与肿瘤的生长、转移。LMP1可以作为诊断和评估ENKL预后的潜在生物标志物，但其阳性率较低。而EBER原位杂交检测则有80%～100%患者呈阳性，是实际工作中诊断ENKL有力的辅助检查。另外，肿瘤细胞释放的EBV-DNA片段可以在血清中检测到。研究表明，血清EBV-DNA拷贝数与LDH呈正相关，可以很好地反映肿瘤负荷，提示患者病情;治疗有效的患者血清EBV-DNA拷贝数明显下降，临床上通常采用动态监测EBV-DNA拷贝数来辅助评估疗效。NCCN指南也明确指出，外周血EBV-DNA拷贝数≥6.1×107拷贝/mL时，提示预后不良。因此，EBV-DNA拷贝数已经成为了ENKL患者的常规检测项目，在监测病情、评价疗效、判断预后方面均表现出了很高的价值。

4、遗传特征

过去研究发现的异常染色体有1p、6p、11q、12q、17q、20q和Xp的获得性改变及6q、11q、13q和17p的缺失。其中约90%病例出现6q的缺失，导致该区域FOXO3、ATG5、AIM1、PRDM1和HACE1等抑癌基因的表达下调，引起肿瘤发生。ENKL也与p53的异常有关，其高表达可能与肿瘤的增殖和恶性程度相关，而功能缺失则与肿瘤对化疗的抗拒有关。近年来，有研究对NK/T细胞淋巴瘤患者的基因突变进行了鉴定，结果显示高频突变通常发生于RNA解旋酶基因DDX3X、肿瘤抑制因子(如TP53、MGA)、JAK-STAT通路分子(如STAT3、STAT5B)、表观遗传修饰基因(如MLL2、ARID1A、EP300和ASXL3)。还有研究指出，BCOR的异常突变在ENKL中也较为常见。随着检测技术的提高，更多与ENKL相关的基因突变正在被发现。这些特征性遗传学改变既可以为诊断提供有用的标志物，也可以为靶向治疗提供潜在的靶点，是未来个体化治疗发展的新方向。

5、分期

ENKL的分期沿用AnnArbor系统。但为了更加准确地对该病的预后作出预测并更有针对性地进行治疗，中山大学肿瘤防治中心提出了适用于该病的新分期系统。Ⅰ期：鼻咽狭窄损害或鼻咽无局部浸润(鼻窦或骨或皮肤侵袭);Ⅱ期：局部病变伴随局部侵袭;Ⅲ期：局部病变伴随有区域淋巴结受累(颈部淋巴结);Ⅳ期：弥漫性疾病(横膈两侧淋巴结肿大，多发性结节)。该研究比较了两种分期方式患者的生存期，结果表明新的分期方式有更平衡的分布和优越的预后差异，特别适用于ENKL，具有更大的实用价值。

二 治疗

由于ENKL相对少见，缺乏临床对照研究，目前仍未形成标准的治疗方法和原则。其主要治疗方式包括放疗、化疗和造血干细胞移植。

1、早期ENKL

ENKL患者中有约75%为Ⅰ～Ⅱ期，病变多局限于鼻腔和邻近组织。ENKL对放疗敏感，NCCN推荐的放射剂量为≥ 50 Gy。放疗已被证实对临床早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤有确切效果。有研究对单纯放疗、单纯化疗和放化疗联合治疗的预后进行了比较，结果证明，放化疗联合治疗的完全缓解率(CR)、5年无进展生存期(PFS)、5年生存率(OS)均高于单纯放疗或单纯化疗。因此，对于早期ENKL患者，特别是伴有不良预后因素的高危患者，常采用放化疗联合治疗，包括同步性放化疗和贯序性放化疗，而采用贯序性放化疗或“三明治”疗法时在诱导性化疗后尽早实施放疗有更好的疗效。过去与放疗联合应用的通常是NHL传统的一线化疗方案，即以蒽环类药物为基础的CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)，但效果并不满意。EPOCH方案(依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、强的松)虽然提高了CR，但并不能提高患者的生存率。可能由于ENKL高表达多药耐药基因MDR1(MDR1)编码的P-糖蛋白，导致肿瘤产生耐药性并引起复发。

近年来，一些不依赖P-糖蛋白输出细胞的药物在一定程度上解决了这一问题，包括异环磷酰胺、甲氨蝶呤等，尤其是以左旋门冬酰胺酶(L-ASP)为基础的化疗方案使该病的疗效有了明显提高。有研究表明，对于早期ENKL患者，GEL⁃OX方案(吉西他滨、奥沙利铂、左旋门冬酰胺酶)联合放疗一线治疗的效果优于EPOCH或CHOP方案联合放疗。另外，有研究指出培门冬酶对ENKL的疗效与L-ASP相当，但过敏反应的发生率更低，但也有报道称其有发生致死性胰腺炎的危险。中山大学肿瘤防治中心的回顾性研究显示，P-Gemox方案(培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂)简便而高效，早期患者使用该方案进行诱导性化疗，提高了之后广泛性受累野放疗的疗效，其4年OS达(90.7 ± 4.0)%，4年PFS达(89.1 ± 4.2)%，且毒性较小，主要包括骨髓抑制和肝脏毒性等，目前尚未发现治疗相关性死亡的患者。也有报道ESHAP(依托泊苷、地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂)联合放疗在治疗局限性ENKL中亦取得较好效果，但仍需进一步的比较性研究来确定其疗效是否存在优越性。在缺乏随机对照实验的情况下，该病的治疗方法仍在讨论中，目前应结合患者的具体病情、身体耐受程度、药物毒性等各方面，提供最恰当的个体化治疗方案。

2、中晚期ENKL

对于中晚期或者复发难治性ENKL，单纯放疗已经不能达到CR，需要采用单纯化疗或放化疗联合治疗，虽然研究有限，但化疗在中晚期或复发难治患者的治疗中有着不可替代的作用。目前，以L-ASP为基础的化疗方案是中晚期NK/T细胞淋巴瘤一线治疗的首选方案，也常用于治疗复发难治性ENKL。其中SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、依托泊苷)和AspaMetDex方案(左旋门冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松)能够获得较好的疗效，但毒性较大。SMILE方案常引起中性粒细胞减少，部分患者即使使用粒细胞刺激因子也未得到很好地改善，甚至可能发生严重的感染而死亡。As⁃paMetDex方案除了有中性粒细胞减少、贫血等血液学毒性，还对肝脏有所损伤。虽然没有确切的比较性研究表明两种化疗方案的优劣，但SMILE方案在临床上得到了更为广泛的应用。中山大学肿瘤防治中心的研究表明，P-Gemox方案对中晚期或复发难治性ENTL也有一定的疗效，辅以自体造血干细胞移植(ASCT)巩固治疗，提高了远期生存率。

3、造血干细胞移植

近年来，应用造血干细胞移植治疗ENKL逐渐应用于临床，但仍处于探索阶段。由于该病较少发生骨髓侵犯，自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)受到了较多的应用。晚期患者化疗后移植作为一种补救和巩固治疗也有了一定成效。异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)虽具有较强的移植物抗肿瘤效应，但移植风险较高。目前造血干细胞移植对ENKL患者的远期预后仍需进一步的研究。

三 预后

ENKL恶性程度高、侵袭性强，而且没有确切的最佳治疗方案，预后较差。影响预后的因素很多，其中较为确定的是临床分期和B症状。在非蒽环类抗生素的时代，有研究提出了预后指数的概念，采用PINK的预后模型，分别从年龄是否>60岁、分期为Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期、是否鼻型、是否累及远端淋巴结四个方面评分，有时也加上血浆EBV-DNA水平形成PINK-E模型，对患者的危险度进行区分，从而制定个体化的治疗方案。

四 结语

近年来，随着研究的深入，临床对ENKL有了更进一步的了解。目前，已公认放化疗联合治疗能够提高早期ENKL患者的生存率，L-ASP和HSCT的应用也为复发难治性晚期ENKL患者提供了更好的疗效，该病的预后已经有了较大的改善，但随机对照试验的缺乏使得该病不能形成统一的治疗方法和原则。为了给患者提供更加规范的诊断和治疗，还需要各国进一步的研究探索与交流合作。