癌细胞像大多数其他生物一样需要氧气才能存活，但是在此之前科学家们从来没有追踪到它们在它们的早期生长阶段如何寻找氧气。

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学和宾夕法尼亚大学的研究人员发现在小鼠体内，肉瘤细胞如何找到通向更高浓度氧气的途径。他们指出这种途径引导肉瘤细胞到达血管，然后通过这些血管，它们能够扩散到体内其他部分。相关研究结果于2016年8月2日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Intratumoral oxygen gradients mediate sarcoma cell invasion”。

论文通信作者、约翰霍普金斯大学怀廷工程学院化学与生物分子工程系教授Sharon Gerecht说，“如果你考虑治疗靶标时，那么你可能能够特异性地靶向这个过程。”她承认，尽管离临床应用还有一大段距离，但是说道，在她实验室开展三年研究后获得的这些结果为揭示软组织肉瘤生命周期的关键部分提供线索，而且为在实验室测试癌症疗法提供一种经证实有效的方法。

肉瘤是一种影响结缔组织---包括骨组织、肌肉、肌腱、软骨、神经组织、脂肪和一些血管---的癌症。这项研究特别着重关注不影响骨组织的软组织肉瘤，在美国一年大约有13000名病人被诊断患上这种类型的癌症。大约四分之一到二分之一的这些病人患上复发性和扩散性或转移性的癌症。

已知所有类型的癌症在少量氧气存在下茁壮成长。人们已研究了低氧浓度在肿瘤发展中的作用。了解较少的是癌细胞如何在它们的早期阶段对不同的氧气浓度作出反应。这是这项研究的关键。

Gerecht和她的合作者们在从小鼠体内获取的上千个早期阶段软组织肉瘤细胞穿过培养皿中由透明水凝胶组成的实体组织模型时对它们进行追踪。这种水凝胶---一种具有明胶蛋白硬度的水性材料---再现人组织中的癌细胞周围的环境。(生物谷 Bioon.com)

Gerecht实验室博士后研究员Kyung Min Park开发出这种水凝胶-癌细胞系统，而约翰霍普金斯大学研究生Daniel Lewis分析了癌细胞迁移和它们对上升的氧气浓度或者说“梯度”作出的反应。

就这项实验而言，这种水凝胶含有从水凝胶底部到上层浓度在增加的氧气。这允许研究人员追踪癌细胞在肿瘤内和身体组织内如何对不同的氧气水平作出反应。

比如，对小鼠体内的肉瘤进行分析表明最大的肿瘤在中心具有较大面积的极低氧气区，而较小的肿瘤整个区域内具有不同的氧气浓度。

研究人员首次证实相对于含有与周围大气一样的氧气浓度的水凝胶，癌细胞在低氧的水凝胶中迁移得更远。他们随后研究了癌细胞的迁移方向。

在模拟较小肿瘤内的氧气浓度的水凝胶中，研究人员发现癌细胞从低氧区域迁移到高氧区域。他们也发现药物米诺地尔(minoxidil)---广泛用来治疗头发减少，它的商标名为Rogaine---阻止癌细胞在整个水凝胶中的迁移。

Gerecht说，已知癌细胞修饰它们的环境以便它们更容易地穿过这个环境，但是这项研究有助更进一步理解这个过程。

她说，“我们之前并不知道正是氧气”有效地指导这种迁移。“它提示着氧气梯度影响肿瘤转移过程的早期阶段。”

研究人员在论文中写道，这项研究也证实这种三维水凝胶模型也可在实验室中作为一种测试癌症疗法的有效工具。Gerecht说，病人的癌细胞也可能像小鼠癌细胞那样放到这种水凝胶中，从而允许临床医生在给病人进行治疗前观察它们如何作出反应。

Intratumoral oxygen gradients mediate sarcoma cell invasion

Daniel M. Lewis, Kyung Min Parka,1,2, Vitor Tanga, Yu Xua, Koreana Pakb,c,d, T. S. Karin Eisinger-Mathasonb,c,d, M. Celeste Simonc, and Sharon Gerecht

doi:10.1073/pnas.1605317113

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Hypoxia is a critical factor in the progression and metastasis of many cancers, including soft tissue sarcomas. Frequently, oxygen (O2) gradients develop in tumors as they grow beyond their vascular supply, leading to heterogeneous areas of O2 depletion. Here, we report the impact of hypoxic O2 gradients on sarcoma cell invasion and migration. O2 gradient measurements showed that large sarcoma mouse tumors (>300 mm3) contain a severely hypoxic core [≤0.1% partial pressure of O2 (pO2)] whereas smaller tumors possessed hypoxic gradients throughout the tumor mass (0.1–6% pO2). To analyze tumor invasion, we used O2-controllable hydrogels to recreate the physiopathological O2 levels in vitro. Small tumor grafts encapsulated in the hydrogels revealed increased invasion that was both faster and extended over a longer distance in the hypoxic hydrogels compared with nonhypoxic hydrogels. To model the effect of the O2 gradient accurately, we examined individual sarcoma cells embedded in the O2-controllable hydrogel. We observed that hypoxic gradients guide sarcoma cell motility and matrix remodeling through hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) activation. We further found that in the hypoxic gradient, individual cells migrate more quickly, across longer distances, and in the direction of increasing O2 tension. Treatment with minoxidil, an inhibitor of hypoxia-induced sarcoma metastasis, abrogated cell migration and matrix remodeling in the hypoxic gradient. Overall, we show that O2 acts as a 3D physicotactic agent during sarcoma tumor invasion and propose the O2-controllable hydrogels as a predictive system to study early stages of the metastatic process and therapeutic targets.