第六届欧洲肺癌大会上公布了大型随机临床试验LUX-Lung7的研究结果，而在会议的前一天，LUX-Lung7研究报告全文在线发表于《柳叶刀肿瘤学》(LancetOncology)杂志。这也是全球首个头对头比较第二代不可逆并全面阻断全部EGFR家族的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)阿法替尼与第一代可逆性EGFR-TKI吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验，成为肺癌领域引人关注的热点。

        现特邀LUX-Lung7研究中国区主要研究者(PI)中山大学附属肿瘤医院张力教授详细阐述该研究的各项结果并与读者分享临床研究结果所带来的思考与临床启示。

        张力教授

        LUX-Lung7的研究概况

        研究开展的背景与重要意义

        近年来，不断有临床研究用于探索EGFR-TKI药物联合或对比化疗用于晚期NSCLC治疗的疗效，已显示出EGFR-TKI类药物的强大作用。随着时间的推移，多个EGFR-TKI药物陆续上市，对于如何为NSCLC患者选择合适的TKI药物，不可逆性EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)双重抑制剂阿法替尼的疗效能否优于可逆性抑制EGFR的一代EGFR-TKI都是困扰临床医师的问题，因此需要头对头的研究对比从而来回答何种药物能够为患者带来最大的临床获益这一问题。

        基于前期已有的研究证据，开展了这项前瞻性、随机对照、开放标签的全球Ⅱb期临床试验LUX-Lung7研究，旨在比较阿法替尼与吉非替尼作为EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的疗效与安全性。将为临床治疗中EGFR-TKI药物选择提供重要的循证医学证据。

        研究具体设计概况

        该研究纳入来自亚洲和欧美多中心共319例EGFR突变(Del19或L858R)阳性的未经治疗的晚期NSCLC患者，以1：U1的比例分配至接受口服阿法替尼(40mg/d)或吉非替尼(250mg/d)治疗。

        主要研究终点是无进展生存期(PFS)，而在入组完成、数据分析前，试验设计又加入了至治疗失败时间(TTF)和总生存期(OS)这两个联合主要终点，同时对于此次研究终点的变更已做好了充分记录并向卫生主管部门报告备案。

        次要研究终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、肿瘤体积缩小、患者报告结局与安全性。

        LUX-Lung7研究结果及临床意义精梳

        研究数据中各项疗效指标及其临床意义

        阿法替尼显示了更好的长期获益

        LUX-Lung7研究结果显示，与吉非替尼组相比，阿法替尼组患者的PFS显著提高[风险比(HR)为0.73，95%置信区间(CI)为0.57~0.95，P=0.0165]，可以看出，阿法替尼将肺癌进展风险显著降低27%(图)。随着时间的延长，PFS的改善程度更加显著，治疗第18个月和第24个月的PFS率在两组分别为27%对15%和18%对8%。阿法替尼组患者的PFS率均显著高于吉非替尼组，显示了其更好的长期获益。其中，第18个月时阿法替尼PFS率达27%，这一比例说明，有近1/3患者未发生疾病进展，足以证实阿法替尼的良好疗效。

        图 阿法替尼和吉非替尼两治疗组患者的PFS生存曲线

        根据不同突变亚型，具体分析患者治疗后的PFS获益

        本研究中还对Del19和L858R这两个突变类型患者进行了亚组分析，旨在观察各亚组人群与总人群对于治疗效果的一致性。结果显示，亚组结果与总人群的疗效较为一致，阿法替尼独立于EGFR突变，在两组中的PFS和TTF数据都较吉非替尼治疗更优。然而由于入组患者数较少，Del19和L858R这两个突变类型亚组间暂未观察到差异。

        本研究ORR结果及其与既往研究所报告的数据对比

        LUX-Lung7研究中，阿法替尼治疗组的ORR显著高于吉非替尼组，为70%对56%，P=0.0083(表)。此外，对于ORR的统计分为独立审查委员会和研究者评估两种形式，往往独立审查委员会所报告的数值低于研究者评估所报告的数值。回顾既往研究，一些Ⅲ期研究者报告的吉非替尼ORR值为62%~74%，但由独立审查委员会评定的ORR值仅有IFUM研究的50%和IPASS研究的67%。

        表 LUX-Lung 7研究中阿法替尼和吉非替尼的ORR对比

        由此可以看出，阿法替尼治疗后的缓解率不仅在LUX-Lung7研究中高于吉非替尼，也同样高于既往研究中所报告的吉非替尼的数据。

        其他研究终点结果

        阿法替尼组患者的TTF结果也显著长于吉非替尼组，两组TTF分别为13.7个月和11.5个月，HR为0.73，P=0.0073。

        研究数据中安全性评价，阿法替尼安全性良好

        在LUX-Lung7研究中，不仅报告了阿法替尼在NSCLC治疗中的疗效优势，也验证了阿法替尼治疗的安全性。结果显示，阿法替尼和吉非替尼治疗组中治疗相关的3级以上不良事件(AE)为腹泻(13%对1%)、皮疹或座疮(9%对3%)，而吉非替尼组患者门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)等肝功能改变的发生率为9%，且出现了3例间质性肺疾病(ILD)，这些在阿法替尼治疗组中并未出现。

        既往普遍认为第二代EGFR-TKI药物的毒性强于第一代药物，但从该研究安全性方面结果看出，阿法替尼与吉非替尼治疗后的安全性未出现显著差异，患者接受阿法替尼治疗后的耐受良好。

        同时，由于阿法替尼除了推荐剂量的规格之外，还有低规格可供剂量调整，增加了剂量减低策略，两组患者因AE而停止治疗的总体比例相似(6%)。

        小结

        通过上文中得出的各项研究结果证实，阿法替尼一线治疗较吉非替尼能够改善EGFR突变阳性NSCLC患者PFS，且在不同亚组都能发挥临床优势，同时还与提高患者ORR和TTF相关。另一方面，安全性数据在两治疗组都与既往治疗的经验相一致，同时临床实践中能够有效地控制。而该研究第三个主要复合终点OS的数据将在随后进行发布，也让人十分期待。

        该项头对头比较阿法替尼和吉非替尼的LUX-Lung7研究也具有重要的临床指导意义。将为临床实践中药物选择提供循证证据的参考。

        总之，阿法替尼为EGFR突变阳性的NSCLC患者治疗提供了新的选择，期待未来更多精彩的研究结果，在保证生活质量的情况下，不断地提高肺癌患者的治疗疗效，延长生存!