FDA：批准高三尖杉酯碱治疗慢性粒细胞白血病

　　10 月 26 日 ，美 国 食 品 与 药 物 管 理 局（FDA）批准高三尖杉酯碱（synribo）用于治 疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）无效的成人慢 性髓细胞白血病（CML）。

　　高三尖杉酯碱可阻断促进癌细胞形成 的特定蛋白质。一项复合队列研究评估了 该药的有效性，受试者为接受两种及以上 TKI 治疗后病情仍出现进展的 CML 患者，均 接受了高三尖杉酯碱治疗。大部分 CML 慢 性期患者的费城（Ph）染色体基因突变阳性 细胞百分比出现降低，其中 18.4%的患者在 平均 3.5 个月内实现降低。14.3%的 CML 加 速期患者在平均 2.3 个月内实现主要血液学 缓解（MaHR；白细胞计数正常或无白血病证据），MaHR 中位持续时间为 4.7 个月。

　　临床试验期间最常见副作用包括血小 板减少、贫血、可能导致感染和发热的中性 粒细胞减少、腹泻、恶心、疲乏、注射部位反 应以及淋巴细胞减少。

　　高三尖杉酯碱通过孤儿药加速审批程 序获批。今年 9 月，FDA 还批准了伯舒替尼（bosutinib）用于治疗对伊马替尼等其他治疗耐 药 或 无 法 耐 受 的 Ph 染 色 体 阳 性 CML， FDA 药品评估和研究中心血液学和肿瘤学 产品办公室主任 Pazdur 博士表示，高三尖杉 酯碱是过去两个月内获批的第 2 种 CML 治 疗药物，其为耐药或药物不耐受的 CML 慢性 期或加速期患者提供了新的可选疗法。

　　EMA：推荐抗结直肠癌药阿柏西普上市

　　11 月 5 日，EMA 人用医疗产品委员会（CHMP）推荐阿柏西普（zaltrap）上市。阿柏 西普预期与 FOLFIRI（伊立替康+5-氟尿嘧 啶+亚叶酸钙）化疗联合，用于对含奥沙利 铂方案耐药或化疗后病情仍出现进展的转 移性结直肠癌成人患者。

　　阿 柏 西 普 可 作 为 血 管 内 皮 生 长 因 子（VEGF）诱饵受体阻断 VEGF 生物通路，进 而削弱肿瘤血供。与安慰剂相比，阿柏西 普可改善结直肠癌患者的生存期，延缓疾 病进展。最常见的副作用为白细胞减少、腹泻、中性粒细胞减少、蛋白尿、天冬氨酸氨基转移酶升高、口炎、疲乏、血小板减少、 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 升 高 、高 血 压 、体 重 减 轻、食欲减退、鼻出血、腹痛、发声困难、血 清肌酐升高和头痛。阿柏西普药物警戒计 划将作为上市授权的一部分被加以实施。

　　基 于 递 交 的 安 全 性 和 有 效 性 资 料 ， CHMP 认为阿柏西普具有积极的利弊平衡 关系，因而推荐其授权上市。依据获批适 应证，目前提出由具备抗肿瘤药物应用经验的医生开具阿柏西普处方。

　　EMA：确认拒绝外周T 细胞淋巴瘤治疗药物isdotax 上市

　　11 月 15 日，EMA 人用医疗产品委员会（CHMP）确认拒绝罗咪酯肽（istodax）上市。

　　Istodax 计划用于治疗既往至少两次化 疗 无 效 或 复 发 外 周 T 细 胞 淋 巴 瘤 成 人 患 者。Istodax 通过阻断组蛋白去乙酰化酶活 性发挥作用，但尚不清楚其在周围 T 细胞淋 巴瘤中的确切机制。目前认为 istodax 可能 通过作用于调控细胞增殖和死亡的基因， 引发癌细胞生长和分裂率降低。

　　在 实 施 人 类 研 究 之 前 ，istodax 首 先 在 动 物 模 型 中 进 行 了 疗 效 验 证 。 生 产 商 向 CHMP 提交了涉及 131 例外周 T 细胞淋巴瘤患者的 istodax 主要研究结果，然而，此项研究未对 istodax 与其他任何治疗加以比较， 并且主要有效性指标以完全缓解患者比率 为基础。

　　CHMP 于 7 月份对初始资料进行评估 后认为，由于未与其他治疗进行比较，所以 无法确认 istodax 的观察性疗效是由药物还 是由患者疾病特征所引发。鉴于不可能得 出 istodax 获益超出风险的结论，CHMP 在近 期重复评估后确认拒绝 istodax 上市。目前 正在接受 istodax 临床试验的患者不会受到 CHMP 拒绝上市的影响。

　　EMA：提高生活质量转归在癌症治疗评估中的重要性

　　欧洲药品管理局（EMA）近期有可能提高生活质量（QoL）转归在癌症新治疗评估 中的重要性。

　　EMA 目前正在制定一项 QoL 附录，其 有可能被添加至癌症药物和治疗评估与批 准标准指南之中。就药物审批而言，治疗 相关性疲乏、恶心、性功能障碍、精神异常 和其他因素将较之前更为重要。健康相关 性 QoL 可有效评估和监测治疗转归的观点 已逐渐得到公认，并且其可对生存率等传 统客观指标加以补充。生存率改善有限的 新疗法可引发广泛的 QoL 问题，而靶向性 更强的新疗法毒性反应则较少。

　　既往认为，包括 Qol 在内等患者自报转归的价值低于研究人员评估指标，并且在医疗管理机构优先级表中排位不高，但其 重要性将逐渐增加。在临床试验中大部分 新药具有优异的安全性，但临床实践中患 者 报 告 的 不 良 反 应 则 与 之 存 在 差 异 。 例 如，他莫昔芬往往可引发潮热、阴道分泌物 增多甚至情绪改变；来曲唑、依西美坦和阿 那曲唑等新一代芳香酶抑制剂则可导致关 节疼痛和性欲丧失。未能缓解的 QoL 副作 用可导致诸多患者中途停药。

　　除 QoL 之外，临床试验设计、统计学方 法和患者相关转归指标亦被 EMA 考虑纳入 到指南附录之中，预计将于 2013 年推出附 录咨询意见稿。

　　■ 点评

　　国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局（SFDA）药品 审 评 中 心 陈 晓 媛 ：生 活 质 量（Quality of Life，QoL）是一个主观的、动态的、多维的概 念，是反映个人或群体所感受到的躯体、心 理 、社 会 各 方 面 良 好 适 应 证 状 态 的 一 个 综 合指标。随着医学模式由生物医学模式向 生物- 心理- 社会医学模式的转变，肿瘤临 床治疗的目标也由单纯追求肿瘤缓解率向 追求生存期延长、生活质量的改善、体力状 况或肿瘤相关症状减轻等更为直接的临床 获 益 。 一 些 药 物 虽 然 带 来 了 生 存 期 的 延 长 ，同 时 也 因 为 不 良 反 应 带 来 了 大 量 的 影 响 生 活 质 量 的 问 题 ，导 致 患 者 不 愿 意 再 接 受 药 物 ，或 者 为 救 治 这 些 不 良 反 应 增 加 经 济成本。因此，在抗肿瘤药物疗效评价中， 除了生存相关的指标如总生存（OS）、无进 展生存期（PFS）、无疾病生存期（DFS）等指 标 外 ，生 活 质 量 评 分 也 越 来 越 受 到 关 注 。 患 者 自 评 结 果（Patient-Report Outcome, PRO）也是近年来被提出类似 QoL 的反映患 者健康状况的评价方法。

　　QoL 和 PRO 目前均已成为管理部门在 审 批 新 药 时 评 价 的 重 要 内 容 。 事 实 上 ，早 在上世纪 80 年代，美国 FDA 就已经提出将 QoL 作 为 抗 肿 瘤 新 药 临 床 试 验 中 评 价 指 标。2007 年在《抗肿瘤药物临床试验终点 技 术 指 导 原 则》明 确 了 以 QoL 和 PRO 可 作 为主要疗效终点支持注册。2009 年也进一 步颁布了关于以 PRO 作为支持注册终点指 标要求的指导原则。同样，EMA 也越来越 强调生活质量在抗肿瘤新药研发中的重要 性，并有计划在已经颁布的《抗肿瘤药物临 床评价指导原则》中增加关于“生活质量” 的 附 件 ，作 为 现 有 的 评 价 新 药 治 疗 效 果 的 客 观 终 点 指 标 的 一 种 补 充 ，而 不 只 是 作 为 次 要 终 点 指 标 简 要 提 及 。 在 我 国 ，也 同 样 在今年颁布了相关的指导原则。

　　需要注意的是，无论是 QoL 还是 PRO，均 为 一 种 相 对 主 观 的 指 标 ，多 数 采 用 问 卷调 查 量 表 的 方 式 ，不 像 客 观 缓 解 率 或 生 存 时 间 那 样 可 以 准 确 测 量 ，在 非 盲 法 试 验 中 则 容 易 受 到 主 观 因 素 的 影 响 ，导 致 结 果 偏 倚。PRO 是直接来自患者的关于其健康状 况 的 报 告 ，而 非 来 自 临 床 医 生 或 其 他 任 何 人 ，研 究 者 和 受 试 患 者 报 告 中 可 能 存 在 很 大差别，问卷信息收集的时间点也会有影响， 语言因素也会导致不能准确评估。因为毒性 或肿瘤进展而不再进行评价等原因导致数据 丢失的情况较为常见。数据的丢失常常是导 致这类终点指标评价的主要困难。正是因为 以上局限性，我们可以看到目前基于 QoL 或 PRO 作为主要终点批准的药物非常少，大多 是基于至疾病进展时间（TTP）、PFS 和 OS 结 果或持续一定时间的客观缓解。仅有少数药 物基于对特定症状的改善如疼痛的减轻、梗 阻的缓解获得了批准。

　　由 此 ，设 计 适 宜 的 详 细 的 评 估 量 表 是 采 用 此 类 终 点 准 确 评 估 药 物 作 用 的 基 础 。 用于抗肿瘤药物临床试验效果评价的量表 必 须 经 过 信 度 和 效 度 分 析 ，且 是 学 术 界 认 可的。我国当前临床试验中所采用的量表 主 要 是 在 国 外 基 础 上 翻 译 而 来 ，尽 管 在 国 内研究的努力下开发了一些适用于中国人 群的量表，但仍非常有限，并且未得到广泛 应 用 。 在 国 际 多 中 心 研 究 中 ，很 多 仍 采 用 国 外 的 量 表 ，只 是 简 单 对 于 语 言 表 达 习 惯 进 行 了 调 整 ，并 未 充 分 考 虑 中 外 人 群 的 文 化 差 异 。 在 一 些 申 请 方 案 中 ，只 是 提 出 要 进 行 生 活 质 量 评 估 ，却 未 提 供 任 何 评 估 量 表和评价方法。针对具体病症和一般病症 也应有所差异。

　　因此，推动管理部门、学术界和工业界 致 力 于 生 活 质 量 测 评 量 表 的 开 发 ，逐 步 建 立 符 合 我 国 需 求 的 生 活 质 量 的 评 价 体 系 ， 也应当成为促进抗肿瘤药物新药临床研发 和评价的工作方向之一。