王建华教授

　　肝细胞癌（HCC）是世界范围内最常见的 恶性肿瘤之一，据世界卫生组织公布的 2008 年全球疾病负担数据，全球每年新发肝癌 74.8 万例，与此同时，因 HCC 死亡的病例高达 69.6 万例，几乎与新发病例数持平，HCC 也因此成为世界第三位的癌症死亡原因。

　　我国是 HCC 高发区，2002 年新发病例占 全球发病总数的 55%。据统计，我国 HCC 死亡率在部分城市占恶性肿瘤死亡率的第二位，在部分农村则占第一位。随着技术进步和治疗经验的积累，HCC 的治疗手 段也不断更新发展，我们需要探索合理优化的 HCC 治疗策略。

　　传统的恶性肿瘤治疗策略在肝癌治疗上严重受限

　　人类自认识肝癌以来就从未停 止过对其进行研究和探索。从 20 世 纪 50 年代肝癌规则性切除到 60 年代 肝移植问世，外科手术切除成为了目 前对早期 HCC 患者最有效的治疗手 段，但仅25%~30%的患者确诊肝癌时 能根治性切除，大多数患者因病灶较 大或较多，分散于各叶，常侵犯门静 脉，已丧失根治性肝叶切除术的时机。

　　在这种情况下，肝移植术亦不适 合，因为这类患者多通过血道发生微 转移或影像学可见的转移，肝移植术 后常规使用的免疫抑制剂，在抑制排 斥反应的同时，也抑制机体对肿瘤细 胞的免疫监视，肝癌极易复发。加上 供肝困难、巨额医疗费用以及应用免 疫抑制剂造成的机会感染等不利因 素，使得HCC 肝移植难以推广。

　　此外，传统放疗、化疗治疗手段 的缓解率低，副作用大，已逐渐淡出肝 癌的主流治疗。这种背景为微创手术局部治疗肝癌提供了发展空间。

　　经导管动脉化疗栓塞（TACE） 治疗 HCC 的蓬勃发展

　　TACE 是介入放射治疗中重要的 组成部分，随着介入放射学的发展而 发展。目前，TACE 已广泛应用于治 疗 无 法 手 术 的 HCC 患 者 ，国 内 有61.9%的HCC 患者接受了该种治疗。

　　TACE采用药物与碘油乳化制成栓 塞剂，或用明胶海绵等其他栓塞制剂， 阻塞肿瘤血供，从而诱导肿瘤死亡。2002 年香港和巴塞罗那的前瞻性、随 机研究，以及2003 年荟萃分析结果均 表明，TACE治疗可将中期HCC患者16 个月的自然生存期显著延长至 20 个 月，成为这部分患者的标准治疗方案。

　　然而，由于 TACE 后会出现肿瘤 局部缺氧反馈性诱导的新生血管增 生，存在导致肿瘤复发和转移的不 足。因此，多年来医学工作者们一直 致力于探索TACE 与其他治疗联合的 方法，以期提高对HCC 的远期疗效并 改善患者预后。

　　索 拉 非 尼 的 问 世 改 变 了 HCC治疗策略

　　随着对 HCC 细胞分子生物学的 深入理解，研究者发现 HCC 的发生、 发展及转移与多种细胞信号转导通 路相关。靶向治疗 HCC 的尝试主要 集中在两条信号转导通路，即作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR-2、 VEGFR-3）及血小板源性生长因子受体（PDGFR）的血管形成通路和 RAS/RAF/MEK/ERK（肿瘤增殖）通路。因此，阻断通过 Raf-1 的信号转导及血管内皮生长因子（VEGF）的作用可能会对HCC 起到治疗作用。

　　索拉非尼是一种小分子化合物， 作用机制为抑制丝氨酸-苏氨酸激酶 Raf-1 和 B-Raf，以 及 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 和 PDGFR-β 的受体酪氨酸激酶活性，其问世为晚 期HCC 治疗提供了一种新选择。

　　两项大型、Ⅲ期、随机对照、双盲 研究，即 SHARP（全球范围）研究和 Orienta（l 亚太地区）研究均为索拉非 尼治疗 HCC 提供了高级别循证医学 证据，即显著延长不同地区和人群的 晚期 HCC 患者的总生存期（OS）和至 疾病进展时间（TTP），且耐受性良好。

　　探 索 新 的 治 疗 策 略 ：TACE 联 合索拉非尼

　　TACE 联合索拉非尼治疗的理论基础 近年来针对肿瘤血管新生的研 究表明，血管新生在实体肿瘤的恶变、 生长、转移等方面至关重要。VEGF 是一种选择性促内皮细胞有丝分裂 原，能增加血管通透能力，促进内皮细 胞增殖，影响肿瘤的浸润和转移。大量研究表明，肿瘤血管新生可作为判断患者预后的一个独立指标，VEGF 在 HCC 的发生、发展中发挥重要作 用，血清 VEGF 高水平是 HCC 患者的 不良预后因素。

　　国内外多项研究显示，VEGF 在 TACE 治疗后表达增加，VEGF 过表达 及其信号通路的激活在肿瘤进展和 血管生成中发挥重要作用。因此，阻 断 VEGF 介导的 TACE 术后血管新生 很可能是优化 TACE 疗效的有效手 段。索拉非尼对VEGF 和血小板源性 生长因子（PDGF）通路的抑制作用， 正好抵消了 TACE 后 VEGF 水平升高 所带来的不利影响，这也正是 TACE 联合索拉非尼的理论基础。

　　TACE 联合索拉非尼的临床研究探索 目前，国际上已有多个中心进 行了 TACE 联合索拉非尼治疗 HCC 的临床试验。2010 年杜富尔（Dufour JF）等的开放性 Ⅰ 期研究显示，这种 联合方式不仅患者能耐受，还可显著 降低TACE 术后VEGF 水平升高。同 时，欧美开展的几项 TACE 联合索拉 非尼的Ⅱ期研究也提示，针对无法手 术的 HCC 患者，索拉非尼联合 TACE 可提高疗效，而不增加毒性作用。

　　2012 年一项 TACE 联合索拉非 尼的全球多中心、随机双盲对照Ⅱ期 临床研 究（SPACE）初 步 结 果 公 布 。

　　307 例 巴 塞 罗 那 临 床 肝 癌 分 期（BCLC）B 期的 HCC 患者被纳入研 究，其中约 40%来自亚太，约 60%来 自欧洲和北美，采用表柔比星缓释微 球 用 于 TACE 治 疗 ，选 择 在 第 1 次 TACE 前 3~7 天给予索拉非尼或安慰 剂治疗，且在 TACE 期间不停药，研 究主要终点是 TTP。作为一项探索 性试验，研究结果达到预设目标（α=0.15）。所有受试者未观察到非预期 不良反应，且大部分不良反应是 1~2 级。TACE 联合索拉非尼组整体人群疾病进展风险降低 20.3%，亚太人群疾病进展风险降低 28% ，OS 延长 达32.3%。

　　对比分析亚太和非亚太地区亚 组数据发现，在非亚太地区，与安慰 剂组相比，索拉非尼组治疗时间较短（中位 17 周对 28 周），且多数在前 8 周 内 停 用 ；而 在 亚 太 地 区 ，与 安 慰 剂组相比，索拉非尼组治疗时间更 长（中 位 30 周 对 26 周），且 较 高 比 例 患 者 持 续 接 受 TACE 治 疗 。 同 时 ，与 非 亚 太 地 区 相 比 ，亚 太 地 区 采用 TACE 联合索拉非尼治疗的疗效 更好（TTP：亚太地区 HR=0.720，非亚 太地区 HR=0.865；OS：亚太地区 HR=0.677，非亚太地区 HR=1.062），原因 可能是亚太地区患者接受索拉非尼 治疗时间更长以及在基线后接受更 多TACE 治疗。

　　SPACE 研究结果不仅再次证实 联合治疗对中期 HCC 患者耐受性好 且安全，更反映了其对亚太地区患者 疗效优于非亚太地区的现象。而且， 这种现象并非偶然。亚太地区Ⅱ期 START 临床研究显示，TACE 联合索 拉 非 尼 治 疗 的 中 位 无 进 展 生 存 期（PFS）达 9.0 个月，中位 TTP 达 9.3 个 月，安全性良好，皮肤和胃肠道反应 是最常见不良反应，严重不良事件罕 见。联合索拉非尼治疗延长TACE 治 疗间隔，有利于保护肝功能。最新中 国亚组结果更令人鼓舞，中位 PFS 达10.3 个月，中位TTP 达10.6 个月，中位OS 达16.5 个月。

　　由此可见，TACE 联合索拉非尼 治疗方式对亚太及中国地区中晚期 HCC 患者表现出更好的疗效，对于其 中的原因，还有待进一步研究探讨。

　　除全球性研究外，中国研究者也 正在实际临床工作中探索TACE 联合 索拉非尼治疗的可行性。

　　2009 年《临床肿瘤学杂志》发表了 韩 国 宏 等 的 一 项 研 究 ，探 讨 了TACE 联合索拉非尼治疗17 例中晚期HCC 患者的初步疗效和毒性作用，随 访 1~35 周。结果显示，患者总 OS 率76.5%，提示TACE 联合索拉非尼治疗 中晚期 HCC 患者有可能获得较长的 OS 和疾病稳定状态，安全性好，值得 扩大病例进一步观察。2010 年该杂 志发表了蔡建强等的研究，结果也显 示，对于病变局限在肝内且不合并远 处转移的晚期 HCC 患者，TACE 联合 索拉非尼治疗显著延长中位 TTP 和 OS。索拉非尼和 TACE 在疗效上起 到了相互协同作用，同时不增加不良 反应发生率。对于同时有肝内病灶 和肝外病灶的HCC 患者，王茂强等开 展的研究探讨了TACE 联合索拉非尼 治疗HCC 合并肺转移的疗效，结果显 示联合治疗对控制肺部转移灶的客 观缓解率达 46.7%，可有效控制疾病 进展，安全性及耐受性良好，有望成 为有效治疗措施。

　　目前，还有更多关于 TACE 联合 索拉非尼的研究正在开展，这些研究 对试验设计和观察随访作了进一步 完善和扩展，均再次证实联合治疗可 延长 OS，提高疾病控制率，且安全性 好。 而且，对于不同血清甲胎蛋白（AFP）水平的 HCC 患者，TACE 联合 索拉非尼治疗的疗效相似。同时，两 者联合应用治疗 HCC 合并门静脉癌 栓（PVTT）也显现有临床价值，可延长 门静脉 1 级以上分支癌栓患者的 OS 和TTP。

　　全面认识TACE 联合索拉非尼在 HCC 治疗中的作用，还有待更多临床 研究数据。上述已开展及正在进行 中的临床研究以及实际经验将有助 于我们进一步了解TACE 联合索拉非 尼治疗无法手术 HCC 患者的疗效和 安全性，从而为改善HCC 的治疗预后 提供新希望。