病理科主任、主任 医师、教授、博士生导 师。全军病理学专业 委员会委员、中国抗癌 协会专业委员会副主 任委员、中华医学会病 理学会全国肝胆肿瘤 及移植病理协作组组 长。获国家科技进步三 等奖１项，中华医学科 技二等奖1项，上海市科 技进步一等奖1项，军队 科技进步二等奖２项， 入选上海市卫生系统 “百人计划”，获总后勤 部“科技银星”奖。

　　肝脏外科诊疗技术水平的快速提升，对肝胆肿瘤病理学的工作 模式和诊断内涵都提出了更高要求。自 1982 年 1 月至 2011 年 12 月 的近 30 年里，我科共计完成 40656 例次大系列手术切除肝胆系统肿 瘤的病理诊断。在这里，将重点介绍我们在肝胆肿瘤专科病理学诊 断工作中的一些思路和探索。

　　肝胆系统肿瘤分类标准体会

　　2010 年，世界卫生组织（WHO）对肝胆肿 瘤的组织学分类约为30 种，包括上皮性肿瘤、 非上皮性肿瘤、杂类肿瘤、淋巴造血肿瘤和杂 类占位性病变等（不包括细胞学病变）。

　　我们在临床病理诊断实践中深刻体会到，肝胆系统肿瘤疾病谱的构成远比以往所了 解要复杂得多。经过 30 余年的积累和探索， 结合文献资料，我们提出了“三大型”（瘤样病 变、良性肿瘤和恶性肿瘤）“、六亚型”（肝细胞 性、胆管上皮性、血管和淋巴造血性、肌纤维和 脂肪性、神经和内分泌性以及杂类肿瘤）的分 类标准，包含 100 余种病变的新型组织学分 类，基本明确了肝胆肿瘤疾病谱的构成特点。 从目前资料看，大多数三个胚层起源的良恶性 肿瘤都可以在肝脏和肝内胆管系统原发。

　　病理生物学诊断的重要性

　　经典的病理学诊断模式注重肿瘤细胞 形态和组织学结构特点的描述，主要目的是 为了明确肿瘤性质，这是诊断病理学的基 础。然而，随着现代临床医学的发展，临床 上除了需要知道肿瘤的良恶性质，也更希望 了解肿瘤的生物学特性，如复发转移风险、 癌前病变的早期诊断、术后复发性肝癌的克 隆起源、药物分子靶点检测以及长期预后评估等更深层次上的信息，以此作为临床上提高肿瘤个体化诊治水平的重要指导依据。

　　目前，对肝胆肿瘤生物学特性诊断的认识水平有限，发展也不平衡，一些单位的肝 胆肿瘤病理诊断报告甚至没有肿瘤的大体 描写和显微镜下描述，仅代之以组织学照 片，更鲜有分子病理学诊断指标。因而，没有发挥出肿瘤诊断病理学应有的医疗价值， 也不能满足临床的实际需要。

　　有关肝癌规范化病理诊断的问题已经 有相关指南供实际工作中参考，这里扼要讨 论关于肿瘤病理生物学诊断的问题。1990 年 ，在 吴 孟 超 院 士 指 导 下 ，我 们 在《癌 症》（Cancer）杂志上发表肝癌研究文章，提出了关于早期小肝癌病理生物学特性的概念，并 为此进行了不懈的探索。

　　新型肝癌病理生物学诊断体系

　　这里通过介绍 3 个具体实例来简要介 绍建立新型肝癌病理生物学特性诊断而开 展的研究工作。

　　实例 1 复发性肝癌的克隆起源模式与 临床预后密切相关。总体讲，术后复发性肝 癌既可以是单中心起源（残留复发），也可以 是多中心起源（新生肿瘤），前者更应重视介 入等抗肿瘤综合治疗，后者适合再次手术切 除或肝移植，但以往诊断病理学一直缺乏对 肝癌克隆起源模式的诊断。

　　在国家自然科学基金等课题的资助下， 我们首次研究并提出了在复发性肝癌中至 少存在 6 种克隆亚型，代表了肝癌不同的发 生方式和机制，建立显微组织切割基础上的 基因组分析技术策略，转化应用后可以为临 床提供关于复发性肝癌发生路径的分子生物学信息，为科学制定治疗策略和评估预后 提供有价值的参考依据。

　　实例 2 有 1 例接受过 3 次肝脏肿瘤切除 的患者，其肿瘤组织学形态差异较大，细胞 成分复杂，组织学诊断有难度。以往遇到此 类复杂病例有可能只会给出推测性结论。

　　针对该病例，我们采用了基因组微卫星 杂合性缺失（LOH）模式分析的分子克隆检 测方法。结果显示，首次切除的肝脏肿瘤具 有独自的微卫星 LOH 模式，提示为独立起 源；后 2 次切除的肝肿瘤之间具有相同的微 卫星 LOH 模式，提示两者为相同组织起源。 结合组织学和免疫组化表型特点，我们 对该病例的最后诊断为文献中首例肝脏异 时性多原发性恶性肿瘤（MPMN）。第 1 次切除肝肿瘤为原发性肝细胞癌，粗梁型，Ⅲ级， 伴乙型肝炎病毒（HBV）相关性混合结节性 肝硬化；第 2 次切除肝肿瘤为原发性肝脏癌 肉瘤（胆管癌+纤维肉瘤）；第 3 次切除肝肿瘤 为 复 发 性 肝 脏 癌 肉 瘤（纤 维 肉 瘤 成 分 为 主）。该病例是适当应用分子病理技术明确 诊断的一个典型例子，已发表于《肝病论文 集》（Semin Liver Dis）杂志。

　　实例 3 我国和西方国家传统的教科书和 文献通常将肝细胞腺瘤定义为一类好发于中 青年女性，特别是长期服用避孕药人群的肝脏良性肿瘤，目前已有肝细胞腺瘤恶变的报道，西方国家还提出肝细胞腺瘤的分子分型。

　　通过对 160 余例手术切除肝细胞腺瘤的 临床病理资料进行分析发现，患者男女之比 为 2.2:1，平均年龄为 37.9±1.9 岁，女性患者 中极少有长期服用避孕药者，肥胖/体重超重 的患者发生特定微卫星不稳定性位点的频 率明显增高，基因测序未发现β-catenin 基因 突变，而 HNF1α基因的突变位点与西方国家报道的也明显不同。

　　鉴于这是中国单中心最大肝细胞腺瘤手术切除的系列研究，研究结果基本上代表 了我国肝细胞腺瘤的发生特点。

　　上述中西方肝细胞腺瘤的差异提示，我 国肝细胞腺瘤的发生可能具有某种特殊病 因学背景和分子路径。在此基础上，我们尝 试开展对肝细胞腺瘤的 5 个特定基因信号转 导通路相关的微卫星不稳定性进行检测，以 期向临床提示肝细胞腺瘤的基因变异程度 和可能累及的发生通路等信息，进而有针对 性地开展治疗和随访。

　　我 们 的 基 本 思 路 是 ，以 临 床 重 大 需 求 为 牵 引 ，以建 立 临 床 病 理 科 实 用 性 和 适 用 性 分 子 诊 断 技 术 方 法 为主，以建立临床常见肝胆肿瘤的生物学特性检测指 标体系为切入点，拓展传统形态病理学的诊断思路和 模式，目标是探索建立新型肝癌病理生物学特性诊断 的技术体系。

　　总结

　　综上所述，肿瘤组织标本是肿瘤丰富而复 杂生物学特性信息最为重要的载体，如何高质 量地提取和挖掘这些信息，构建新型肝胆肿瘤 病理生物学诊断技术体系是一个挑战性课题， 也是肝脏肿瘤外科病理学科发展的必然趋势。

　　为此，肝脏肿瘤病理学科应注重探索新 的诊断方式，着重建立适用性分子病理学检 测技术，形成科学有效的检测指标体系，同 时解决好检测技术、检测指标和结果分析的 标准化和规范化的问题，切实提高病理学 “金标准”服务临床的能力和水平。