秦叔逵教授

　　解 放 军 南 京 八 一医院副院长、全军 肿瘤中心主任兼国家 药物临床试验机构主 任，担任亚洲临床肿 瘤 学 会（ACOS）常 务 理 事 、CSCO 主 任 委 员、解放军全军医科 委理事兼肿瘤学会常委等职务。

　　原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中 90%为肝细 胞癌（HCC），其他病理类型有胆管细胞癌（ICC）和混合型肝癌等。因 此，通常所谓的原发性肝癌主要是指 HCC。HCC 的发病率在全球范 围内均呈上升趋势，不仅表现在发展中国家，也表现在发达国家。每 年发病超过 74.8 万人，居于恶性肿瘤的第 5 位，患者中位年龄为 50～60 岁，男女比例为 4：1。HCC 业已成为人类癌症致死的主要原因之 一，每年有高达 69.6 万人死于该病，死亡/发病人数比例接近 0.9。在 全 球 新 发 病 例 和 死 亡 病 例 方 面 ，发 展 中 国 家 都 分 别 占 83.7% 和83.4%。在过去的 30 年间，美国 HCC 的发病率也增长了 3 倍，比如在2002～2006 年间，美国 HCC 发病率以每年 5.4%的速度增加；而在加 拿大，1976～1980 年男性发病率为 5.4 例/10 万人，到 2006～2010 年， 其男性发病率已达到 15.4 例/10 万人，可谓增长迅速。

　　当前，全球 HCC 的主要高发区为中国、 东南亚、非洲东南部和地中海沿岸。2008 年 我国 HCC 发病率为 25.7 例/10 万人，死亡率 为23.7 例/10 万人，这一数字远远高于欧美国 家，因此，肝癌防治形势十分严峻，不容乐 观。为此，国家卫生部专门成立了肝癌专家 组，制定诊断治疗规范，并将组织全国性肝癌病例登记，调整战略决策。

　　我国肝癌的特点

　　全球超过 75%的 HCC 发生在亚太地区， 与世界其他地区的患者相比，亚太区患者预 后更差，生存期短，其主要原因是东西方的 HCC 存在着高度异质性。两者在病因学、分 期、恶性生物学行为（临床表现）以及诊治策 略等方面，都存在有显著的差异，故有多位学 者认为应将其看成是“两种疾病”。例如，乙 肝病毒（HBV）感染是亚太区 HCC 的主要危险因素，而在欧美、亚洲的日本和印度尼西亚，75%的 HCC 是由丙肝病毒（HCV）感染所 致。在亚太区，特别是中国南方地区，还存在 饮水污染（蓝绿藻类毒素）、长期酗酒和食物 污染（黄曲霉毒素）等危险因素；而在欧美和 日本，HCC 还常与肝脏代谢疾病（非酒精性脂 肪性肝炎）、自身免疫性疾病、隐源性肝病或 隐源性肝硬化有关，并且越来越明显。可见， 欧美与亚太地区的 HCC 的确存在着显著的 不同，非常有必要去针对亚洲人群，特别是中 国患者群专门设计大型临床研究，探索适合 的诊疗方案。

　　可以说 HCC 是一种具有中国特色的肿 瘤。所谓“中国特色的肿瘤”，即在中国人群 中，该种恶性肿瘤的发生率、严重程度以及死 亡率显著高于欧美国家或者其他人种；或者在该肿瘤的病因学、病理生理学、生物学（如 基因组学和生物靶点）、临床表现及治疗策略 等方面，我国与欧美国家有着显著不同，明显 地影响到患者的诊疗实践和预后。HCC 具有 显著的中国特色，包括在全球每年新发的 HCC 中，我国占到了 55%；而在全球因 HCC而死亡的患者中，也有 45%～50%发生在我 国，肝癌高居我国肿瘤死因的第 2 位。因此， 我国的 HCC 具有许多的特殊性，的确与众不 同，其防治方案和（或）药物研发也应该明显 不同于欧美国家或者其他人种及瘤种，迫切 需要采取特别措施，积极支持鼓励、加强防治研究和规范诊疗。

　　在我国，大多数（85%）HCC 患者在确诊 时，已经达到巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC 分期）的中、晚期，且 78%的患者伴有肝脏疾 病（以乙型病毒性肝炎和肝硬化为主）。与大多数肿瘤一样，对于 HCC 治疗上提倡多学科 协作，多方法治疗。在根治性治疗方面，首选 外科手术，包括肝切除手术和肝移植，而对于 早期肝癌，也可采用局部消融技术；在姑息性 治疗方面，常用局部消融和介入治疗。近年 来，系统治疗，特别是分子靶向治疗和系统化 疗取得了长足的进步；此外，在精确放疗方面 也进行了一些有益的探索。

　　实 际 上 HCC 是 一 种 全 身 性 疾 病 ，或 者 说 是 全 身性疾病基础上的局部表现，单独依靠手术和其他局部 治 疗 不 能 治 愈; 而 且 无 论 是 根 治 性 切 除 ，还 是 肝 移 植 都不能防止其复发。

　　晚期 HCC 的内科治疗

　　由于 HCC 起病隐匿、侵袭性高、生长迅 速和早诊困难，在确诊时，大多数患者（特别 是亚洲患者）已达局部晚期或出现远处转移， 往往不适合局部治疗，包括手术切除、射频或 微波消融及经肝动脉化疗栓塞（TACE）。一 般将此类患者归于晚期 HCC，包括 BCLC 分 期为C 期和D 期的患者。晚期HCC 患者的预 后很差，如果仅给予最佳支持治疗（BSC），在 欧美国家其平均生存期在 6～9 个月，而在亚 洲国家（不包括日本），其平均生存期仅为3～4 个月。

　　实际上 HCC 是一种全身性疾病，或者说 是全身性疾病基础上的局部表现，单独依靠 手术和其他局部治疗不能治愈; 而且无论是 根治性切除，还是肝移植都不能防止其复 发。例如，我国中晚期 HCC 患者切除术后 2 年的复发率达 30%，5 年高达 50%。因此，对于中晚期HCC，内科治疗必不可少，是防止复发、转移，提高患者的生存质量，延长其生存 时间的重要方法。几乎所有的 HCC 患者都 需要接受内科药物治疗，这是 HCC 治疗的重 要环节，有时甚至也是中晚期患者的最后一 道防线。

　　由于在同一位患者，同一时间和同一脏 器并存着两种性质完全不同的疾病，即高度 恶性的肿瘤和慢性迁延性肝病，往往相互影 响，形成恶性循环。因此，内科药物治疗比较 棘手，具有特殊性和复杂性，特别强调要统筹 兼顾，全面合理，防止顾此失彼。我们认为： HCC 的内科治疗策略应该是抗肿瘤与抗病毒 相结合，控制癌灶与保肝利胆相结合，祛邪

　　（抑制杀灭肿瘤细胞）与扶正（改善体质增强 免疫）相结合，还需要西药与中药相结合。因 此，应包括多种治疗手段，如分子靶向治疗、 系统化疗、生物治疗、抗病毒治疗、中医药治 疗以及支持对症治疗等。其目的主要是减轻 肿瘤负荷，改善患者相关症状，提高其生活质 量，延长生存时间。此外，还可以改善肝功 能，防治肝炎活动；营养支持，防治并发症以 及使其他治疗获益等。

　　分子靶向治疗与索拉非尼

　　HCC 的分子发病机制非常复杂，简单地 说，由于多种理化及生物因素造成肝细胞损 害，肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变 性，从量变到质变，逐渐地引起遗传学改变（基因的突变、缺失或扩增）和血管生成异常， 进而恶变成为 HCC。在 HCC 的发生、发展过 程中，存在着一些关键的环节，正是进行分子 靶向治疗的基础和靶点。

　　多种分子靶向药物可以作用于 HCC 细胞不同的信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。其中，索拉非尼是代表性药物，它是一种口服 的新型多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制 血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板 源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生 成，又可以通过阻断 Raf/MEK/ERK 信号传导 通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抗 HCC 作用。多项国际随机对照、大型多中心 临床研究已经证实索拉非尼可以延长晚期 HCC 患者的生存期，其中，两项关键性研究 SHARP 研究和 Oriental 研究，均显示索拉非 尼治疗晚期 HCC 可以改善患者生存，其疗效 趋势高度一致，包括不同地区、患者的不同基 线状态和亚组情况的结果均一致。由此，索 拉非尼作为一种新药，不仅先后获得美国 FDA、欧洲药品管理局（EMA）、我国食品药品 监督管理局（SDFA）在内的多国多地区批准 用于治疗晚期 HCC，更是开辟了分子靶向药 物治疗HCC 的新时代。

　　深受索拉非尼研究成功的鼓舞，之后全 球兴起了分子靶向药物治疗晚期 HCC 的研 究热潮，一系列新药纷纷走上临床研究，尽管 许多Ⅱ期研究获得了阳性结果，可是Ⅲ期研 究却无一例外地全部失败，包括舒尼替尼、 lapatinib、linifanib 和 brivanib 等一系列新药 治疗晚期 HCC 的研发全军覆灭，惨不忍睹。 究其失败原因较多，主要是由于肝癌发病原 因和机制的复杂性；同时，缺乏研究经验，特 别是没有充分认识到东、西方肝癌的异质性而区别对待；还有未根据分子分型以及预测因素进行设计研究等。目前，索拉非尼仍然 是唯一获得Ⅲ期临床研究证据强力支持的治 疗 HCC 的分子靶向药物。但是，索拉非尼的 推广应用也面临困境，主要是存在有 5 大问 题：①单药客观有效率很低，仅 2%～3%，亚 太 地 区 患 者 的 中 位 总 生 存（mOS）期 仅 为2.3～2.8 个月，生存获益有限；②患者的临床 主 要 症 状 改 善 不 明 显 ，至 症 状 进 展 时 间（TTSP）与安慰剂无差异；③毒性反应较多，包 括手足综合征、出血、高血压、腹泻及皮疹等；④没有研究出和明确生物标记物或分子标记 物以预测疗效；⑤价格昂贵，每个月单药费用 就高达 5 万元人民币，而且医疗保险不予报 销，患者经济负担非常重，因此中国能接受索 拉非尼治疗的患者很少，估计 2012 年为 7000 多例，还不到全部新发患者的 2.0%。因此， 我们不能够仅仅指望分子靶向治疗，还需寻 求其他的治疗突破和新的选择。

　　系统化疗

　　系统化疗（systemic chemotherapy），即全 身化疗，是指主要通过口服、肌肉或静脉途径 给药进行化疗的方式，药物可以分布到全 身。早在20 世纪50 年代，系统化疗就开始用 于晚期 HCC，并逐渐成为临床常用的姑息治 疗手段，最常用药物是 5-氟尿嘧啶（5-FU）、 顺铂（PDD）和多柔比星（ADM）等。采用这些 细胞毒性药物化疗，具有一定的单药客观有 效率（ORR），可以改善或延缓病情，但是缺乏高级别的循证医学证据来证明其具有生存益处。仅一项多中心Ⅱ期临床研究表明与 BSC 相比，应用 ADM 进行系统化疗可以延长晚期 HCC 患者的mOS 期。

　　一般认为，HCC 对传统的化疗药物极不 敏感，其 ORR 波动很大，在 0～25%之间，也 没有化疗方案能使晚期 HCC 的 5 年生存率 超过 5%。这可能主要与以下因素有关：① 肝癌细胞存在着天然的（原发性）多药耐药 性，包括 MDR-1 基因/P-糖蛋白过度表达；② 肝 功 能 损 害 ，由 于 肝 癌 多 与 基 础 肝 病（HBV/HCV 肝炎、肝硬化）并存，肝细胞对药 物的代谢解毒作用较差，明显地限制了化疗 给药的剂量强度和密度，影响疗效；③有时 化疗还可以激活 HBV 或 HCV 病毒，导致肝 炎活动。早年，国内、外学者曾开展了多项 Ⅰ～Ⅲ期临床研究，包括 PDD、5-FU 和 ADM 等单药或联合方案，如 PIAF 方案：PDD/α- 干扰素（INF）/ADM/5-FU。结果 RR 都较低（<10%），而毒性反应明显，患者无明显的生 存获益。总体而言，多年来，对于 HCC 的系 统化疗，国际、国内医学界都不够重视，相关 的基础研究和临床研究较少，水平低下，几 近停滞不前；同时，传统的细胞毒药物毒性 大，疗效低，可重复性差，严重地影响其临床应用。

　　近年来，多种新型细胞毒类化疗药物相 继问世，其疗效显著优于传统的药物，同时安 全性提高，即高效低毒。比如，已有学者研究12 种常用抗肿瘤药物对 HCC 的敏感性，结果发现：ADM、平阳霉素（PYM）为不敏感药物； 5-FU 低度敏感；而丝裂霉素（MMC）、奥沙利 铂（OXA）、羟 基 喜 树 碱（HCPT）、吉 西 他 滨（GEM）、表柔比星（E-ADM）和PDD 为中度敏 感。另有学者检测了 27 例新鲜肝癌组织对 于 7 种化疗药物的敏感性，结果发现：OXA 的 敏感性高达 92.50%，MMC 为 88.88%，PDD 为81.48%，GEM 为 66.66%，E-ADM 为 62.96%， 而 5-FU 为 51.85%等，各药之间存在着明显 的差异。

　　OXA 是第 3 代的铂类化合物，其作用机 制与其他铂类药物类似，均以 DNA 为靶作用 部位；但是，其结构特点为含有二氨环己烷环（DACH），从而使其与PDD 相比，与DNA 的结 合速率更快，也更牢固，因此细胞毒作用明显 增强。在体外研究中，OXA 对于人类、鼠类的 多种肿瘤细胞株，包括HCC，都具有显著的抗 肿瘤作用，即抗瘤谱广，抗瘤活性更强。近年 来，含 OXA 的新一代化疗方案已在胃肠道肿 瘤治疗研究和实践中取得了很好的效果，使 得患者的生存状况和预后显著改善，这也启 发和积极推动了 OXA 用于 HCC 化疗的研 究。国内、外学者已经进行了一系列的实验 研究、许多项Ⅰ/Ⅱ期临床研究和实践观察， 其结果均提示含 OXA 的方案治疗晚期 HCC 有效，客观有效率（ORR）有所提高，有助于控 制病情发展，减轻患者症状，还可能延长患者 生存期；同时其毒性反应低，安全性较好，因而广受重视，也使得肝癌不适合系统化疗的传统观念备受挑战和质疑。

　　图 1 EACH 中 国 患 者的 OS 结果

　　针对中国人群的 EACH 研究

　　在上述含 OXA 化疗相关研究的基础上， 笔者组织开展了 FOLFOX 4 方案系统化疗治 疗肝癌的Ⅰ期、Ⅱ期研究，苗头可喜，已在国 内、外会议上报告。2007 年起，在孙燕院士的 支持指导下，笔者与 38 家肿瘤中心的同道们 一起开展了一项针对不适合手术/局部治疗 的晚期HCC，进行的随机对照、多中心的国际 Ⅲ期临床研究（EACH 研究）。该研究主要为 中 国 患 者 设 计 ，基 于 我 国 已 经 进 行 的 FOLFOX4 方案治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期研究和临 床实践情况。在样本量计算时采用的疗效假 设，亦源于 FOLFOX4Ⅰ/Ⅱ期研究和临床实 践中所取得的经验。在研究的总人群中，设 计要求中国人群必须占到绝大多数（75%），这也是 EACH 研究的主要观察人群。此外，考虑到我国有关临床研究的法规要求，以及 HCC 也是亚洲其他国家的医疗需求，EACH 研究也包括了韩国和泰国患者。

　　EACH 研究共纳入 371 例患者。其中中 国患者占 75%（大陆 70%，台湾 5%），韩国患 者占14%和泰国患者占11%。患者随机接受 OXA+亚叶酸钙（LV）/5-FU（FOLFOX4）方案 或 ADM 化疗，直至疾病进展、出现不可耐受 的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切 除。主要终点为OS 期，次要终点包括无进展 生存（PFS）期、ORR、疾病控制率（DCR）及安 全性[根据美国国立癌症研究所不良事件通 用术语标准 3.0（NCI CTCAE 3.0 标准）]等。 最终结果发现，在主要目标人群，中国患者群 中，与 ADM 组相比，FOLFOX4 组患者的 mOS 期显著延长（5.9 个月对 4.3 个月，P =0.0281， 图 1）。 同 时 ，在 PFS 期 、RR 和 DCR 方 面 ，FOLFOX4 也显示出了明显的优势（分别为2.4 个月对1.7 个月，8.6%对1.4%，以及44.0% 对 30.8%，图 2）；且探索性分析（森林图）显示 FOLFOX4 组患者的 OS 期和 PFS 期获益，在 各研究亚组中保持了一致；未发现新的毒性 反应，即毒性反应与FOLFOX4 治疗结直肠癌 一致，易于处理，患者耐受性好，安全性高。

　　图 2 EACH 中 国 患 者的 PFS 结果

　　表 1 EACH 研 究 与 SHARP、Oriental 研 究结果比较

　　如果对全部患者进行意向性分析（ITT 分 析），也同样显示，FOLFOX4 组的 mOS 期和 mPFS 期获益在整个研究过程中均保持一致， 将 EACH 研究的中期结果与前述的索拉非尼 Oriental 及 SHARP 研究结果进行比较（参见 表 1），初 步 可 以 推 测 ，FOLFOX4 治 疗 晚 期 HCC 的疗效可能并不亚于索拉非尼，而该方案的化疗药物已纳入我国医保报销范围，其经济卫生比也具有明显的优势。

　　此外，在将中国患者与非中国（韩国和泰国）患者进行比较时，可以发现 FOLFOX4 与 ADM 在非中国患者中的疗效具有差异，但是 没有达到统计学的显著水平，这可能与非中 国患者入组病例数较少有关，同时进一步分析发现，非中国患者的 HCV 感染比例也远高 于中国患者，这再次提示HBV 与HCV 引起的肝癌在治疗结果和预后上都存在差异。

　　总的来说，EACH 研究主要是针对中国 HCC 人群设计的，符合中国国情需要和临床 需求，具有重要的科学意义和实用价值：①首 次证明系统化疗应用于晚期 HCC 患者，可以获得客观疗效，同时具有良好的生存益处；② 提示在亚太地区，特别是中国晚期 HCC 的治 疗中，含 OXA 方案的系统化疗将占居重要的 位置；③为今后进一步开展针对中国和亚太 地区 HCC 的临床研究提供了有益的经验和 重要依据。据此，FOLFOX4 方案为主的系统 化疗已被中华医学会、中国抗癌学会肝癌专 业委员会和中国临床肿瘤学会（CSCO）3 家学 会共同制定的《中国原发性肝癌规范化诊疗 专家共识（2009）》和国家卫生部颁发的《原发 性肝癌诊疗规范（2011 年版）》所认可收录，推 荐用于治疗中国人晚期HCC。

　　EACH 研究主要是针对中国 HCC 人群设计的，符合中国国情需要和临床需求，具有重要的科学意义和实 用价值。据其结果，FOLFOX4 方案为主的系统化疗已 被《中国原发性肝癌规范化诊疗专家共识（2009）》和国 家卫生部颁发的《原发性肝癌诊疗规范（2011 年版）》所 认可收录，推荐用于治疗中国人晚期 HCC。

　　小结与展望

　　综上所述，新近 HCC 的系统化疗已经取 得明显的进步。目前认为，HCC 对含 OXA 等新一代化疗方案具有一定的敏感性。因此，没有禁忌证的晚期 HCC 患者，系统化疗明显 优于一般性支持治疗，不失为一种可选择的 治疗方法。但是，需要注意的是：在进行系统 化疗时，应该严格掌握其临床适应证和禁忌 证，及时动态地评估疗效，密切监测和防治毒性反应。

　　一般来说，HCC 系统化疗的适应证，主 要包括：①合并有肝外转移的晚期患者；②不 适合进行栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或 肝血管变异；③合并门静脉主干或者有下腔 静脉瘤栓者；④多次进行 TACE 后，肝血管阻 塞和（或）介入治疗后复发的患者。而原则 上，如果具有以下情况之一，就不宜进行系统 化疗：①美国东部肿瘤学协作组（ECOG）评分>2 分，Child-Pugh 评分>7 分；②白细胞<3.0×109/L 或中性粒细胞<1.5×109/L，血小板<60×109/L，血红蛋白<90 g/L；③肝、肾功能明显异 常，氨基转移酶（AST 或 ALT）>正常值 5 倍和（或）胆红素显著升高>正常值 2 倍，血清白蛋 白<28 g/L，肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除 率（CCr）≤50 ml/min；④具有感染发热、出血 倾向、中/大量腹腔积液和肝性脑病。

　　继EACH 研究之后，国内、外学者又已进 行了多项关于含 OXA 方案治疗 HCC 的临床研究或实践观察，且陆续发表了许多新文献；同时，也在积极探索索拉非尼联合 ADM、含 OXA 方案等化疗药物治疗 HCC，已初步取得 了较好的疗效，正在进一步深入研究。可是， HCC 依然是我国人民和全人类的共同难题， 我们是任重而道远。

　　必须高度关注内科治疗策略的进步，尤 其是分子靶向治疗和系统化疗等；提倡有计 划、合理地与外科手术、肝动脉介入治疗、局 部消融及放疗等多学科手段联合应用（参见 图 3）。只有高度重视规范化多学科综合治疗，才可能控制晚期 HCC 的发展，减轻症状，改善患者生活质量，以及显著延长其生存期。

　　未来，要通过分子细胞生物学的先进方法，进行基因组测序（第 2 代和第 3 代深 度测序），确认驱动基因、新的靶标和预测 因子，进行分子分型进而指导个体化，为晚 期 HCC 确立新的治疗策略；同时，可以提供 更好的结果预测方法。必须继续开展临床 研究和重视转化研究，将所有领域的知识 有效地结合起来运用，才有可能实现攻克 HCC 的愿望。

　　图 3 HCC 多 学 科 治 疗策略（注：PS 为体 能状态）