胃癌论坛精要

　　全球每年新发胃癌 98.96 万例，占所有肿瘤患者的 8%；每年约有73.8 万人死于胃癌，占所有肿瘤死亡人数的10%。相对于其他恶性实 体肿瘤，胃癌预后较差，5 年生存率仅 20%左右。除手术完全切除外， 目前胃癌尚无有效的“金标准”治疗方案。我国多数胃癌患者在诊断 时已属进展期，预后极差，5 年生存率仅 7%。

　　胃癌的个体化化疗

　　胃癌的化疗从上世纪 80 年代获得应用 以来，化疗方案经历了诸多演变。大样本 随机对照研究表明，迄今最常采用的药物 主要有 5-氟尿嘧啶（5-FU）类、蒽环类、铂 类和紫杉类，但任一组合的方案有效率不 超过 50%，平均总生存时间约 9~11 个月。

　　我们在早期回顾性临床研究中发现， 胃 癌 组 织 中 DNA 修 复 途 径 的 关 键 基 因 ERCC1 的 mRNA 水平高低与铂类化疗生存 时间存在显著相关性，ERCC1 低表达患者 的平均生存时间为 15.8 个月，而 ERCC1 高 表达患者的平均生存时间仅为 6.2 个月。

　　近 几 年 的 基 础 研 究 表 明 ，相 对 于 ERCC1 及其他仅参与核苷酸剪切修复途径 的 DNA 修复基因，BRCA1 因其同时参与多 条修复途径发挥着更为核心的作用。而迄 今为止，对于 BRCA1 功能调控途径的研究仍较缺乏，目前认为参与 BRCA1 功能调控主要有泛素化（ubiquitination）及类泛素化（SUMOylation）两大系统。2007 年，《科学》（Science）杂志上同时发表了 3 篇关于受体 相 关 蛋 白 80（RAP80）参 与 DNA 修 复 途 径 并影响 BRCA1 功能的报道。

　　2009 年，《自然》（Nature）杂志上又同时 发表了 3 篇关于 SUMO 修饰在 DNA 修复中 起重要调节作用的文章，这些报道首次揭 示了泛素化外的 BRCA1 调控单元。这些结 果 一 经 报 道 即 引 起 了 肿 瘤 学 界 的 广 泛 关 注。2010 年，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）就 SUMO 调控 BRCA1 DNA 修复功能 的研究作了专题评述，并指出该途径有望 成为肿瘤治疗的新靶点。

　　基于以上研究热点，我们对近 5 年在我 院治疗的 1760 名胃癌患者进行筛选及长期 随访，并对

　　有完整随访资料及足够组织标 本的 200 余例患者进行 BRCA1 及其功能调 节分子的表达进行检测，结果发现，胃癌肿 瘤组织中 BRCA1 mRNA 表达水平，可以预 测胃癌患者是否可从含多西他赛的化疗方 案中获益。BRCA1 高表达的患者接受多西 他赛化疗生存时间为 24.9 个月，而 BRCA1 低表达者仅 9.5 个月。此外，SUMO 调控途 径的关键基因 PIAS1 及 PIAS4 对 BRCA1 的功能有明显的调控作用。

　　在此基础上，南京大学医学院附属鼓 楼医院肿瘤中心开展了“BRCA1 mRNA 表 达水平指导下进展期胃癌个体化疗的随机 对照前瞻性研究”，该项目针对晚期胃癌患 者，在接受治疗前检测药物敏感相关基因 表达水平，选择预计有效率高的化疗药物， 设计最佳化疗方案，从而提高肿瘤治疗效 果，改善肿瘤患者预后，并为胃癌的个体化 治疗提供更高级别的科学证据。

　　目 前 根 据 患 者 自 身 遗 传 学 背 景 和 肿 瘤 细 胞 生 物学特性选择化疗/分子靶向药物的“个体化治疗”已成 为提高肿瘤治疗效果、减少毒副作用的必经之路。

　　胃癌的个体化分子靶向治疗

　　在前期的Ⅱ期临床试验中，贝伐珠单 抗联合化疗可提高进展期胃癌患者的无进 展生存时间至 8.3 个月。目前，也有Ⅲ期临 床试验评价贝伐珠单抗在胃癌辅助治疗中的地位。

　　对于抗血管生成治疗的分子标志，有 研究报道，AEG 作为可激活血管生成途径 的多功能癌基因，其表达水平越高预示着 对贝伐珠单抗敏感性越高。

　　接受西妥昔单抗联合化疗药物治疗的 进展期胃癌患者，无进展生存时间为 8 个月。而最近发表的一项研究表明，抑癌基因 PTEN 蛋白阳性的胃癌患者接受西妥昔 单抗联合 FOLFIRI 方案化疗，其生存时间 较 PTEN 缺失的患者长（23.8 个月对 14.3 个 月），无进展生存时间更是高达 14 个月。

　　ToGA 是第一项曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性胃癌患者的大样本、多中心、随机对照 Ⅲ期临床研究，也是第一项证实化疗联合 靶向药物可改善进展期胃癌生存实践的临 床研究。目前曲妥珠单抗已经成为 HER2 阳性进展期胃癌患者治疗的新选择。

　　另一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂拉帕 替尼（Lapatinib）能有效抑制 EGFR 和 HER2 酪氨酸激酶活性，其作用机理为抑制细胞 内 EGFR 和 HER2 的 ATP 位点，阻止肿瘤细 胞磷酸化和激活，通过与 EGFR 和 HER2 的 同源和异源二聚体结合来阻断下调信号。

　　一 项 正 在 进 行 的 Ⅲ 期 临 床 试 验（LOGIC）将在 HER2 阳性的胃癌患者中评 价 lapatinib 与卡培他滨+奥沙利铂方案联合 的价值。在乳腺癌的研究表明 AXL 基因高 表达的 HER2 阳性乳腺患者对 lapatinib 耐 药 ，同 时 AXL 抑 制 剂 可 逆 转 lapatinib 的 耐药，AXL 有可能成为胃癌 lapatinib 耐药的一 个关键基因。

　　分子靶向药物的应用在取得一定生存 优势的同时也带来了巨大的经济负担。例 如，使用曲妥珠单抗联合化疗的费用为单 纯化疗费用的 2 倍以上。但在一项最近发 表的关于 ToGA 经济效益分析的报告中指 出，在胃癌 HER2 免疫组化 3+的亚组患者 中使用曲妥珠单抗所带来的效益超过了其 价格。

　　胃癌的实时个体化治疗

　　近几年随着肿瘤发生和抗肿瘤药物耐 药分子机理研究的不断深入，分子标志指 导下的肿瘤个体化治疗已逐渐被人们所认 同。在临床实践中，主要以手术或者活检 所得的肿瘤组织为相关生物标志物的检查对象。

　　然而，对于一部分晚期肿瘤患者，存在 组织难以获得，或者穿刺活检获得的肿瘤 组织量少等实际问题无法满足临床检测的 需要。另外，随着患者病情的进展和接受 药物治疗，原发灶本身已不足以反应转移 灶或疾病进展当前的分子表型。

　　最近 2~3 年研究发现，肿瘤患者外周中的游离核酸蕴含丰富的肿瘤信息，这为肿瘤的个体化药物治疗向无创化、实时化 迈进提供了新的检测来源。

　　我们在前期胃癌研究中初步探索了血 浆游离 mRNA 作为实时个体化治疗新型生 物标志的潜在价值。我们通过建立成熟稳 定的肿瘤组织和外周血游离核酸定量检测 技术，开展了横向（肿瘤组织和血浆 mRNA 同步对比）与纵向（血浆 mRNA 表达水平和 化疗药物敏感性）的相关研究。发现部分 外周血游离 mRNA 与相应肿瘤组织基因水 平具有明显相关性，且与相应化疗药物敏 感性相关。

　　例如，血浆游离 BRCA1 mRNA 与对应 肿瘤组织中的水平呈正相关（rho=0.558, P<

　　0.001），且与对应新鲜胃癌组织对多西他赛 的敏感性呈正相关（P<0.001）；血浆游离 TS mRNA 与对应肿瘤组织中的水平呈正相关（rho=0.665, P<0.001），且 与 对 应 新 鲜 胃 癌 组 织 对 培 美 曲 塞 的 敏 感 性 呈 负 相 关（P=0.013）。我们的研究还发现，部分肿瘤相关 血浆游离 mRNA 在肿瘤去除后明显下降。

　　外周血游离 mRNA 的检测具有临床上 较易获取、可实时追踪等优点。前期研究 提示外周血游离核酸与肿瘤组织中核酸的 表达有密切相关性，也显示了与化疗药物 疗效的明显相关性。此外，任一药物的作 用模式都有多个基因参与，通过对多种基 因检测，建立疗效预测模型较单一基因的 预测模式更加合理。这些都需要更大样本 的临床回顾性研究进一步验证及证实。