病史简介及诊疗经过

　　病史简介 患者男性，58岁，体能状态（ECOG）评分1分，于2011年2月体检CT发现肝脏占位（图1A）。正电子发射断层扫描（PET）-CT示胃底体交界处胃壁增厚伴代谢活跃，考虑恶性病变，伴肝多发转移。胃镜示胃底体交界见2.0 cm×1.8 cm隆起型溃疡，病理示腺癌，人表皮生长因子受体2（HER2）免疫组化（IHC）阴性。2011年3月，患者于我院就诊，会诊胃镜病理示中—低分化腺癌，劳伦（lauren）分型混合型，IHC示肠型肿瘤成分HER2（3+），弥漫型肿瘤成分HER2（-）（图2）；p63（-），Syn（部分+），CgA（部分+），CD56（-）。入院诊断胃底体交界中-低分化腺癌伴神经内分泌分化，Ⅳ期，肝多发转移。

　　诊疗经过 入院给予曲妥珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）治疗4周期。第2周期后复查胃镜示胃底体交界溃疡，病理活检未见癌。腹部CT示肝内转移灶缩小70%，疗效评价部分缓解（PR）（图1B）。4周期后病灶进一步缩小，疗效维持PR（图1C）。随后给予曲妥珠单抗+卡培他滨治疗4周期，后改单药曲妥珠单抗治疗3周期，末次治疗为2011年12月，后续定期复查，无进展生存期（PFS）15个月。2012年6月，患者复查磁共振成像（MRI）示肝内病灶进展，外院行肝转移灶姑息性射频消融术。2012年9月复查MRI示肝内病灶进一步增大，建议重新检测HER2，但患者拒绝。2012年10月于当地行伊立替康+替吉奥治疗1周期。末次随访2012年10月。

　　思考点 1 晚期胃腺癌患者必须首先进行相关分子病理分型

　　Lauren在1965年将胃癌按病理类型主要分为肠型、弥漫型和混合型3类。随后大量研究显示肠型和弥漫型胃癌间有差别，如肠型在胃癌高发区占优势，多见于男性及高年龄组，发病与环境因素密切相关，常伴萎缩性胃炎及胃黏膜上皮化生，与幽门螺杆菌（Hp）感染相关；弥漫型胃癌一般不伴萎缩性胃炎和胃黏膜上皮化生，发病与遗传因素关系更密切。此外，肠型易见远处转移，弥漫型多见腹腔内播散等。多年来传统化疗在胃癌治疗领域进展缓慢，直到ToGA研究发现HER2 蛋白在肠型胃癌表达更显著，此后对HER2的认识引发了研究者对lauren分型的更多关注。

　　国内一项在482 例胃癌标本中进行的研究检测到HER2 在肠型、弥漫型、混合型和未确定型胃癌的表达阳性率分别为15.2%（36/237）、6.9%（9/130）、5.4%（5/92）和11.5%（3/26），差异有统计学意义。

　　本例患者为混合型，胃镜活检标本显示肠型部分HER2 IHC（3+），根据霍夫曼（Hofmann）等推荐的胃癌HER2蛋白检测评分系统，应该界定为阳性。

　　思考点 2 晚期胃癌一线化疗药物个体化选择及后续治疗思考

　　胃癌全球发病率在肿瘤中位列第四，死亡率位列第二。从患病人数来看，2008年统计数据（Globcan）显示中国胃癌患者数占全球发病总数的47%。目前认为对胃癌有效的治疗药物有10种之多，包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、替吉奥、卡培他滨、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、表柔比星及羟基喜树碱等。联合化疗的中位总生存（OS）一直停滞在10~11个月。REAL-2研究中疗效更佳的表柔比星＋奥沙利铂＋卡培他滨（EOX）方案的OS也仅接近12个月。因此，筛选患者进行个体化治疗成为了胃癌患者获益的重要因素。三药联合治疗的循证证据来自V325和REAL-2研究，然而三药联合虽然高效，同时也高毒，OS与两药联合相比优势并不明显，因此常考虑用于以新辅助治疗为目的，且一般状况很好的患者。基于ML17032等研究结果，两药联合目前已成为公认的标准化疗方案，但一线治疗究竟采用紫杉醇还是铂类联合氟尿嘧啶目前仍无定论。研究提示，伊立替康、多西他赛、替吉奥在弥漫型胃癌中可能有一定疗效优势。

　　此外，胃癌患者一线治疗进展后，二线化疗的选择一直缺乏相关循证证据。一般而言，氟尿嘧啶＋铂类治疗失败的患者，二线可换用紫杉类。本例患者的特殊性在于，曲妥珠单抗治疗有明显获益，PFS长达15个月。因此，我科很希望患者进一步病理检查新近病灶HER2情况，如仍为阳性建议继续原方案治疗，可能获得最佳疗效。尽管患者拒绝活检并自行于当地开始替吉奥+伊立替康化疗，但对此类患者，后续治疗能否继续应用曲妥珠单抗以及如何联合化疗方案等问题，仍值得探索。

　　思考点 3 晚期胃癌靶向药物的个体化选择

　　ToGA研究中，HER2强阳性者的OS在试验组较对照组延长了近4个月（16个月对11.8个月），这成为15年来胃癌治疗领域的大跨越。因此，对于此类患者的一线化疗，曲妥珠单抗应是靶向治疗的首选。继ToGA研究后，研究者开展了一系列靶向药物用于晚期胃癌的临床研究，但结果并不尽人意。

　　Ⅲ期AVAGAST研究显示在化疗基础上联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗未给晚期胃癌患者带来生存获益，可能由于未选择特定人群，也因未关注东西方胃癌患者的差异。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂西妥昔单抗联合化疗在国内Ⅱ期临床研究显示对部分晚期胃癌患者有疗效，并发现转化生长因子α（TGFα） 表达与疗效相关，但Ⅲ期研究并未筛选患者，近日公布了研究失败的消息，让人遗憾。另一个EGFR抑制剂帕尼单抗联合化疗用于晚期胃癌患者的REAL-3研究未获得阳性结果，也可能与未进行分子标志物筛选有关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司作为细胞信号传导下游路径中的关键靶点，在肾癌治疗中显示有良好疗效，但其用于胃癌二、三线治疗的作用有待进一步研究。有研究探索了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼联合紫杉醇二线治疗HER2阳性胃癌患者的疗效，虽然有针对特定人群，但可能忽略了TKI与化疗联合过程中一系列分子调控的变化等，疗效还有待进一步明确。另外，多靶点TKI舒尼替尼的研究结果也提示有相似的问题。

　　综合目前靶向药物用于胃癌治疗的探索研究结果可见，针对胃癌这一异质性很强的肿瘤，要想让所有患者都能从一种治疗中获益是不可能的，应该考虑对患者加以选择。例如，研究显示C-met 高表达的晚期胃癌患者从C-met 抑制剂rilotumumab 联合化疗中获益更明显。由此可见，靶向治疗的未来，一是继续寻找合适的靶点，二是筛选特定的分子病理特征的患者群。

　　■ 点评

　　北京大学肿瘤医院 沈琳 教授

　　本例患者的临床病理既比较特殊又具有代表性。患者病理活检结果符合中-低分化腺癌伴神经内分泌分化，lauren混合型，仅伴肝转移。胃癌患者仅伴肝脏转移者相对较少，约占2%~20%。ToGA研究显示弥漫型和肠型胃癌存在HER2过表达的差异，提示我们应细分不同病理类型的胃癌患者，明确HER2表达及其与临床疗效的关系。

　　本例患者一线接受化疗联合曲妥珠单抗治疗有效，是我科牵头的CGOG1001研究入组病例之一。目前该研究已完成入组，初步结果已证实了XELOX联合曲妥珠单抗方案一线治疗的疗效和安全性。

　　本例患者维持治疗共7个周期，PFS长达15个月，结合ToGA研究中患者也同样接受维持治疗，因此曲妥珠单抗在获益患者中的维持治疗，也要成为关注的问题。曲妥珠单抗长期维持治疗是否需联合氟尿嘧啶类药物，这需要更多的实践和循证医学依据探索。

　　ToGA研究的重要价值，不仅在于提供了新药，更重要的是有力推动了病理学的规范化发展以及提升了病理诊断的价值，催生出了新的学科——药理病理学；尤其在中国还推动了真正的多学科协作诊治团队（MDT）意识成为诊疗常规。

　　曲妥珠单抗作为目前胃癌领域唯一有效的靶向药物，迫切需要呼唤规范化治疗，从规范化检测开始，比如标本留取及送检过程，病理医生的培训，首次检测的重要性，以及治疗中检测的合理安排等。这些既需要患者的配合，更需要更多医生的理解与参与。